Właściwości farmakokinetyczne
Sirdalud MR 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sirdalud MR

Sirdalud MR to preparat zawierający tyzanidynę w postaci chlorowodorku w dawce 6 mg w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu. Właściwości farmakokinetyczne tego leku determinują jego działanie terapeutyczne oraz sposób dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) dla tyzanidyny ze szczególnym uwzględnieniem specyfiki formulacji o zmodyfikowanym uwalnianiu.¹

Wchłanianie

Tyzanidyna charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W przypadku standardowej postaci leku (tabletki), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po około 1 godzinie od przyjęcia. Średnia dostępność biologiczna tabletek wynosi około 34% (współczynnik zmienności CV = 38%), co wynika ze znacznego efektu pierwszego przejścia. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg, średnie maksymalne stężenie tyzanidyny w osoczu (Cmax) osiąga wartość 12,3 ng/ml (CV = 10%), natomiast przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki wzrasta do 15,6 ng/ml (CV = 13%).²

Biodostępność postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

Kapsułki Sirdalud MR o zmodyfikowanym uwalnianiu zapewniają korzystniejszy profil farmakokinetyczny w porównaniu do tabletek podawanych trzy razy na dobę. Główne korzyści to:

• Uniknięcie wysokich początkowych stężeń leku w osoczu – maksymalne stężenia stanowią około połowę wartości (6,6 ng/ml, CV = 5%) uzyskiwanych przy porównywalnych dawkach dobowych tabletek Sirdalud 4 mg podawanych 3 razy dziennie³
• Wydłużony czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) – około 8,5 godziny⁴
• Utrzymywanie terapeutycznych stężeń osoczowych przez 24 godziny⁵
• Zachowanie porównywalnej całkowitej dobowej ekspozycji na lek (AUC)⁶

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu, tyzanidyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) po dożylnym podaniu leku wynosi 2,6 l/kg masy ciała (CV = 21%), co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Lek wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – tylko 30% tyzanidyny pozostaje związane z białkami osocza, co oznacza, że 70% pozostaje w formie wolnej, aktywnej farmakologicznie.⁷

Biotransformacja/Metabolizm

Tyzanidyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, co wpływa na jej niską biodostępność po podaniu doustnym. Metabolizm zachodzi szybko i intensywnie – około 95% leku ulega biotransformacji. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tyzanidyny jest cytochrom P450 1A2 (CYP1A2). Wszystkie powstające metabolity są farmakologicznie nieaktywne, co oznacza, że działanie terapeutyczne zależy wyłącznie od stężenia niezmienionej postaci leku.⁸

Eliminacja

Tyzanidyna jest eliminowana z krwiobiegu ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynoszącym od 8 do 9 godzin przy stosowaniu postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (Sirdalud MR). Główną drogą eliminacji są nerki, przez które wydalane jest około 70% podanej dawki, jednak zdecydowana większość leku (około 95,5%) jest wydalana w postaci metabolitów. Tylko około 4,5% leku jest wydalane w postaci niezmienionej.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tyzanidyny wykazuje charakter liniowy w szerokim zakresie dawek od 1 mg do 20 mg. Oznacza to, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych, takich jak AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu).¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce tyzanidyny:

• Maksymalne stężenia osoczowe są dwukrotnie większe niż u zdrowych osób<sup data-drug="Sirdalud MR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z klirensem kreatyniny 11
• Okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do około 14 godzin¹²
• Wartość AUC zwiększa się około 6-krotnie¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że tyzanidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przez enzym CYP1A2, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do znacznego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Z tego powodu stosowanie Sirdalud MR u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania tyzanidyny u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone. Na podstawie dostępnych informacji nie można zatem wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących potencjalnych różnic w farmakokinetyce leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Wpływ płci i pochodzenia etnicznego

Badania wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tyzanidyny. Parametry farmakokinetyczne u kobiet i mężczyzn są porównywalne.¹⁶

Wpływ pochodzenia etnicznego oraz rasy na farmakokinetykę tyzanidyny nie był badany, brak jest zatem danych pozwalających na ocenę potencjalnych różnic międzyrasowych w metabolizmie i eliminacji tego leku.¹⁷