Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sirdalud MR

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące tyzanidyny, substancji czynnej preparatu Sirdalud MR, pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych obejmujących toksyczność po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania leczniczego.¹

Toksyczność po podaniu dawki pojedynczej

Badania wykazały, że ostra toksyczność tyzanidyny jest stosunkowo niewielka. Zaobserwowane objawy przedawkowania są bezpośrednio związane z działaniem farmakologicznym substancji czynnej.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W 13-tygodniowym badaniu z zastosowaniem doustnych dawek tyzanidyny u szczurów, którym podawano średnie dawki dobowe 1,7 mg/kg mc., 8 mg/kg mc. oraz 40 mg/kg mc., obserwowano głównie objawy związane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS). Wśród tych objawów wystąpiły: pobudzenie ruchowe, agresja, drżenie oraz drgawki. Warto zauważyć, że objawy te pojawiały się przede wszystkim po zastosowaniu największych dawek produktu leczniczego.³

U psów przeprowadzono dwa istotne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym:

• 13-tygodniowe badanie z zastosowaniem dawek dobowych 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. oraz 3 mg/kg mc. w postaci kapsułek
• 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem dawek dobowych 0,15 mg/kg mc., 0,45 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.

W obu badaniach zaobserwowano zmiany w elektrokardiogramie (EKG) oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg mc. i większych. Uzyskane działanie farmakologiczne miało charakter nadmierny. Dodatkowo zaobserwowano przemijające zwiększenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg mc. i większych. Co istotne, zmiany te nie miały odzwierciedlenia w wynikach badań histopatologicznych, jednakże wskazują na to, że wątroba jest narządem potencjalnie zagrożonym podczas stosowania tyzanidyny.⁴

Działanie rakotwórcze i mutagenność

Tyzanidyna została poddana kompleksowym badaniom oceniającym jej potencjał mutagenny i genotoksyczny. Przeprowadzone badania in vitro, in vivo oraz próby cytogenetyczne nie wykazały działania mutagennego substancji czynnej.⁵

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni:

• szczury otrzymywały dawki do 9 mg/kg mc./dobę w pożywieniu
• myszy otrzymywały dawki do 16 mg/kg mc./dobę w pożywieniu

W żadnej z badanych grup zwierząt nie zaobserwowano działania rakotwórczego tyzanidyny.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Dane dotyczące toksycznego wpływu tyzanidyny na reprodukcję zostały przedstawione w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.⁷