Właściwości farmakokinetyczne
Sintrom 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne acenokumarolu

Acenokumarol, substancja czynna leku Sintrom, jest mieszaniną racemiczną enancjomerów R(+) i S(-), charakteryzującą się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku przeciwzakrzepowego, z uwzględnieniem różnic międzyosobniczych i międzypopulacyjnych.¹

Wchłanianie

Acenokumarol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, przy czym co najmniej 60% podanej dawki przenika do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenia we krwi, wynoszące 0,3 ± 0,05 mg/ml, osiągane są stosunkowo szybko – w okresie od 1 do 3 godzin po podaniu pojedynczej dawki 10 mg substancji czynnej. Istotną cechą farmakokinetyki acenokumarolu jest liniowość w zakresie dawek 8 do 16 mg, co oznacza, że zarówno maksymalne stężenia w osoczu, jak i pole pod krzywą stężeń we krwi (AUC) wykazują proporcjonalność do wielkości zastosowanej dawki.²

Należy podkreślić, że występują znaczące różnice w stężeniach acenokumarolu we krwi między poszczególnymi pacjentami. Z tego powodu nie jest możliwe ustalenie bezpośredniej korelacji pomiędzy stężeniami acenokumarolu w osoczu a określonym stężeniem protrombiny. Ta indywidualna zmienność stanowi istotny czynnik wpływający na terapię przeciwzakrzepową.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu acenokumarol dystrybuowany jest głównie w osoczu krwi. Charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – aż 98,7% leku występuje w formie związanej, przede wszystkim z albuminami. Enancjomery acenokumarolu różnią się między sobą pod względem objętości dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji enancjomeru R(+) wynosi 0,16-0,18 l/kg, natomiast dla enancjomeru S(-) wartość ta jest wyższa i mieści się w zakresie 0,22-0,34 l/kg.⁴

Acenokumarol wykazuje zdolność przenikania przez bariery fizjologiczne. Przenika do mleka kobiet karmiących piersią, jednak w bardzo małych ilościach, które zazwyczaj nie są wykrywalne standardowymi metodami analitycznymi. Ponadto substancja ta przenika przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Metabolizm

Acenokumarol podlega wielokierunkowemu metabolizmowi w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:⁶

• Hydroksylację – powstają głównie pochodne 6- i 7-hydroksylowe enancjomerów acenokumarolu, przy czym proces ten zachodzi przede wszystkim przy udziale enzymu CYP450 2C9
• Redukcję grupy karbonylowej – prowadzi do powstania dwóch różnych metabolitów zawierających grupę metylohydroksylową
• Redukcję grupy nitrowej – skutkuje powstaniem metabolitu z grupą aminową

Warto podkreślić, że w metabolizmie enancjomeru R(+) acenokumarolu, oprócz głównego enzymu CYP2C9, uczestniczą również enzymy CYP1A2 i CYP2C19. Żaden z powstających metabolitów nie wykazuje działania przeciwzakrzepowego u ludzi, chociaż w badaniach na zwierzętach wszystkie te metabolity wykazują aktywność biologiczną.⁷

Istotnym czynnikiem wpływającym na odpowiedź terapeutyczną na acenokumarol jest zmienność genetyczna enzymu CYP2C9, którą obserwuje się u około 14% populacji. Polimorfizm tego enzymu może istotnie wpływać na szybkość metabolizmu leku, a w konsekwencji na jego skuteczność i bezpieczeństwo.⁸

Eliminacja

Acenokumarol charakteryzuje się okresem półtrwania w osoczu wynoszącym od 8 do 11 godzin. Klirens osoczowy leku po podaniu doustnym sięga 3,65 l/h. Istotne jest to, że enancjomery acenokumarolu różnią się pod względem klirensu osoczowego – enancjomer R(+), który wykazuje znacznie większą aktywność przeciwzakrzepową, charakteryzuje się istotnie mniejszym klirensem w porównaniu z enancjomerem S(-).⁹

Eliminacja acenokumarolu zachodzi przede wszystkim na drodze metabolizmu, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem i w mniejszym stopniu z kałem. Tylko niewielka ilość podanej dawki (0,12 do 0,18%) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. Łączne wydalanie acenokumarolu i jego metabolitów w ciągu tygodnia wynosi do 60% podanej dawki leku z moczem oraz 29% z kałem.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów powyżej 70. roku życia stężenia acenokumarolu w osoczu, które zapewniały uzyskanie oczekiwanego stężenia protrombiny, były większe niż u młodszych pacjentów. Co istotne, różnice te występowały mimo stosowania podobnych dawek leku. Wskazuje to na zmiany w metabolizmie i/lub eliminacji acenokumarolu związane z wiekiem, co może wpływać na zwiększoną wrażliwość na lek u osób starszych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Obecnie brak jest szczegółowych danych klinicznych dotyczących farmakokinetyki acenokumarolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie danych dotyczących wydalania acenokumarolu z moczem nie można wykluczyć możliwości kumulacji jego metabolitów u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Z tego powodu:¹²

• Stosowanie acenokumarolu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii tym lekiem

Powyższe zalecenia wynikają z potencjalnego ryzyka nasilenia działania przeciwzakrzepowego i zwiększonego ryzyka krwawień u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, brak jest szczegółowych danych klinicznych dotyczących farmakokinetyki acenokumarolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę, że metabolizm acenokumarolu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale enzymów CYP2C9, CYP1A2 i CYP3A4, istnieje duże prawdopodobieństwo, że u pacjentów z chorobami wątroby aktywność tych enzymów może być osłabiona. Konsekwencją tego może być zmniejszenie klirensu acenokumarolu, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku we krwi i nasilenia jego działania.¹⁴

Z powyższych względów:¹⁵

• Stosowanie acenokumarolu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności

Różnice etniczne i polimorfizm genetyczny

Enzymy z rodziny CYP2C9, które odgrywają kluczową rolę w metabolizmie acenokumarolu, charakteryzują się polimorfizmem genetycznym. Częstość występowania poszczególnych wariantów enzymów jest różna w zależności od grupy etnicznej, co może przekładać się na zróżnicowaną odpowiedź na leczenie acenokumarolem w różnych populacjach.¹⁶

W populacji rasy kaukaskiej występowanie wariantów CYP2C9*2 i CYP2C9*3 wynosi odpowiednio 12% i 8%. U pacjentów posiadających co najmniej jeden z tych wariantów alleli obserwuje się zmniejszony klirens S-acenokumarolu. Dla porównania, w populacji osób rasy czarnej częstość występowania tych wariantów jest znacznie niższa i wynosi 1-4% dla CYP2C9*2 oraz 0,5-2,3% dla CYP2C9*3. W populacji japońskiej częstość występowania tych alleli jest jeszcze mniejsza i wynosi 0,1% dla CYP2C9*2 oraz 1-6% dla CYP2C9*3.¹⁷

Genotyp CYP2C9 ma istotny wpływ na dawkowanie acenokumarolu. Pacjenci z różnymi wariantami tego enzymu wymagają różnych dawek podtrzymujących leku, co przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁸

Dane z powyższej tabeli wyraźnie wskazują, że pacjenci z wariantem CYP2C9*3 wymagają najniższych dawek acenokumarolu (średnio 11,0 mg/tydzień), podczas gdy pacjenci z wariantem CYP2C9*1 (tzw. wariant dziki) potrzebują najwyższych dawek (średnio 17,1 mg/tydzień). Znajduje to również odzwierciedlenie w mediaanie dawki i zakresie stosowanych dawek – dla pacjentów z CYP2C9*3 maksymalne dawki nie przekraczają 22 mg/tydzień, podczas gdy dla pacjentów z CYP2C9*1 mogą sięgać nawet 61 mg/tydzień.¹⁹

Należy zaznaczyć, że w ostatnim czasie nie prowadzono nowych badań klinicznych z produktem leczniczym Sintrom, które mogłyby dostarczyć dodatkowych informacji na temat farmakokinetyki acenokumarolu.²⁰