Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sintrom 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania acenokumarolu obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na reprodukcję, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat profilu bezpieczeństwa tego leku w oparciu o wyniki badań przedklinicznych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Acenokumarol charakteryzuje się zróżnicowanym profilem toksyczności w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych. W badaniach toksyczności ostrej po podaniu jednorazowym doustnym i/lub dożylnym, substancja wykazała niski poziom toksyczności u myszy, szczurów i królików. Natomiast u psów zaobserwowano znacznie wyższą toksyczność.²

W badaniach toksyczności przewlekłej po wielokrotnym podaniu acenokumarolu, głównym narządem docelowym toksycznego działania okazała się wątroba. Jest to typowe dla pochodnych kumaryny, do których należy acenokumarol. Należy podkreślić, że podanie tych substancji w dawkach znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia krwotoków.³

Wpływ na reprodukcję i teratogenność

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ acenokumarolu na reprodukcję oraz jego potencjał teratogenny. Jednakże, na podstawie danych dla innych pochodnych kumaryny, ustalono, że substancje te mogą wywoływać istotne efekty biologiczne poprzez interferencję z procesami zależnymi od witaminy K. Interferencja łożyskowa i przezłożyskowa z czynnikami krzepnięcia zależnymi od witaminy K może prowadzić do nieprawidłowości w rozwoju zarodka i płodu. Ponadto, u noworodków narażonych na działanie acenokumarolu w okresie życia płodowego mogą wystąpić krwotoki. Efekty te obserwowano zarówno u zwierząt laboratoryjnych, jak i u ludzi.⁴

Potencjał mutagenny

Potencjał mutagenny acenokumarolu został oceniony w serii badań in vitro. Przeprowadzono testy na bakteriach i komórkach ssaków, włącznie z testem reperacji DNA na hepatocytach szczura. Wyniki tych badań wskazują, że acenokumarol i/lub jego metabolity nie wykazują działania mutagennego w warunkach testowych.⁵

Jednakże, w badaniu przeprowadzonym na ludzkich limfocytach in vitro zaobserwowano słabą aktywność mutagenną acenokumarolu. Należy jednak podkreślić, że stężenia acenokumarolu stosowane w tym badaniu były 500 do 1000 razy wyższe od stężeń występujących w osoczu pacjentów podczas standardowej terapii tym lekiem. Ta różnica w stężeniach sugeruje, że przy prawidłowym stosowaniu terapeutycznym ryzyko działania mutagennego jest minimalne.⁶

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy acenokumarolu, które obejmowałyby całe życie zwierząt doświadczalnych.⁷

Badania przeprowadzone dla kumaryny (związku macierzystego) wykazały zwiększoną częstość występowania następujących typów nowotworów u zwierząt laboratoryjnych:

• U myszy: zwiększona częstość występowania guzów płuc oraz łagodnych guzów wątroby⁸
• U szczurów: zwiększona częstość występowania guzów wątroby oraz łagodnych guzów nerek⁹

Ważne jest jednak, aby zauważyć, że powstawanie tych nowotworów wiąże się ze specyficznymi dla gatunkowymi szlakami metabolicznymi. Guzy wątroby u szczurów i guzy płuc u myszy uważa się za związane ze specyficznymi dla tych gatunków drogami metabolizmu kumaryny.¹⁰

Hepatotoksyczność kumaryny i jej pochodnych obserwowana u szczurów jest związana z indukcją enzymatyczną i specyficznymi dla tych gryzoni drogami metabolizmu kumaryny i/lub jej metabolitów. Ponadto guzy nerek obserwowane u samców myszy są uważane za efekt specyficzny dla tego gatunku, co sugeruje, że te wyniki mogą mieć ograniczone znaczenie dla oceny ryzyka u ludzi.¹¹