Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvastatin Bluefish

Simvastatin Bluefish (symwastatyna) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na możliwość wystąpienia różnorodnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić przy przepisywaniu tego leku pacjentom.¹

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających 10-krotnie górną granicę normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów w związku z tym powikłaniem.²

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. Według danych z badań klinicznych, częstość występowania miopatii wynosiła około:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę³

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę przez średnio 6,7 lat, częstość występowania miopatii wynosiła około 1%, w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a częstość występowania w każdym kolejnym roku wynosiła około 0,1%.⁴

Zalecenia dotyczące stosowania dawki 80 mg

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii przy dawce 80 mg, produkt leczniczy Simvastatin Bluefish w tej dawce należy stosować wyłącznie u pacjentów z:

• ciężką hipercholesterolemią
• wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• u których cel leczenia nie został osiągnięty przy stosowaniu mniejszych dawek
• u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko⁵

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają jednoczesnego podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji.⁶

Czynniki ryzyka miopatii

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów narodowości innej niż chińska i 0,24% u pacjentów narodowości chińskiej. Z tego względu, zaleca się stosowanie najmniejszej koniecznej dawki symwastatyny u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.⁷

Ryzyko miopatii jest również zwiększone u pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T>C, który koduje białko OATP1B1 o mniejszej aktywności. Pacjenci z tym genotypem, szczególnie homozygoty CC, mają zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższone ryzyko miopatii:

• Ryzyko miopatii u homozygot CC wynosi 15% w ciągu jednego roku przy dawce 80 mg
• Ryzyko u heterozygot CT wynosi 1,5%
• Ryzyko u pacjentów z genotypem TT wynosi 0,3%⁹

  Monitorowanie bezpieczeństwa stosowania

  Oznaczanie CK przed rozpoczęciem leczenia

  Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne alternatywne przyczyny mogące powodować zwiększenie jej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹⁰

  Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności szybkiego zgłaszania objawów takich jak ból mięśni, nadmierna wrażliwość mięśni na dotyk lub osłabienie.¹¹

  Aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:

  • wiek powyżej 65 lat
  • płeć żeńska
  • zaburzenia czynności nerek
  • oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach mięśniowych
  • pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
  • uzależnienie od alkoholu¹³

    Monitorowanie podczas leczenia

    Jeśli podczas leczenia symwastatyną u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK, badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową).¹⁴

    Należy rozważyć odstawienie symwastatyny nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.¹⁵

    U pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg obserwowano większą częstość występowania miopatii, dlatego zaleca się okresowe badanie aktywności CK. Jednakże nie jest pewne, czy tego typu kontrola zapobiegnie wystąpieniu miopatii.¹⁶

    Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakterystyczne dla IMNM są:

    • utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
    • zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy
    • objawy utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami¹⁷

    Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁸

    Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

    Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z:

    • Silnymi inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem, produktami zawierającymi kobicystat
    • Innymi lekami: gemfibrozylem, cyklosporyną, danazolem¹⁹

    Jednoczesne stosowanie powyższych leków z symwastatyną jest przeciwwskazane.

    Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symwastatyny. Ryzyko może się również zwiększyć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami.²⁰

    U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko miopatii może się zwiększyć przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z lomitapidem.²¹

    Zalecenia dotyczące interakcji

    W przypadku konieczności leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy przerwać stosowanie symwastatyny na czas tej terapii i rozważyć podanie innej statyny.²²

    Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem. Należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.²³

    Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.²⁴

    Interakcje z kwasem fusydowym

    Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.²⁵

    Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjentom należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosili się do lekarza.²⁶

    Interakcje z innymi lekami

    Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem.²⁷

    Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka Simvastatin Bluefish nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.²⁸

    Interakcje z niacyną (kwasem nikotynowym)

    Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/na dobę).²⁹

    Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.³⁰

    Wpływ na wątrobę

    Podczas badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.³¹

    Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby:

    • u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie gdy będzie to wskazane klinicznie
    • u pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg – przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia³²

    Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³³

    Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, zatem zwiększenie aktywności AlAT wraz ze zwiększeniem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁴

    W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (zarówno ze skutkiem śmiertelnym, jak i bez) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia Simvastatin Bluefish wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia Simvastatin Bluefish.³⁵

    Lek należy stosować ostrożnie u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.³⁶

    Cukrzyca

    Istnieją dane wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą prowadzić do wystąpienia hiperglikemii wymagającej odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże korzyści ze zmniejszenia ryzyka dla układu naczyniowego przeważają nad ryzykiem rozwoju cukrzycy i nie powinno to być powodem przerwania leczenia statyną.³⁷

    U pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować stan kliniczny i parametry biochemiczne zgodnie z wytycznymi krajowymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

    W badaniach klinicznych obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego podawania. Objawy mogą obejmować:

    • duszność
    • nieproduktywny kaszel
    • pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka)³⁹

    W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.⁴⁰

    Stosowanie u dzieci i młodzieży

    Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz u dziewcząt co najmniej 1 rok po rozpoczęciu miesiączkowania, w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych. Nie badano dawek większych niż 40 mg w tej grupie pacjentów.⁴¹

    W tym badaniu nie stwierdzono wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe u chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Młodzież płci żeńskiej powinna stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.⁴²

    Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa podawania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat przez okres dłuższy niż 48 tygodni. W związku z tym wpływ produktu na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy nie jest znany. Nie badano symwastatyny w badaniach klinicznych u pacjentów młodszych niż 10 lat, przed pokwitaniem oraz u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.^{Nietolerancja laktozy}

    Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁴⁴