Działania niepożądane symwastatyny

Symwastatyna (Simvastatin Bluefish, 40 mg) jako lek z grupy statyn wykazuje określony profil działań niepożądanych, który został dokładnie zbadany w szeroko zakrojonych, długoterminowych badaniach klinicznych, w tym w badaniu HPS (Heart Protection Study) z udziałem 20 536 pacjentów oraz badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) obejmującym 4444 pacjentów¹.

Bezpieczeństwo terapii symwastatyną w badaniach klinicznych

W badaniu HPS, w którym pacjenci otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne w obu grupach przez średni okres 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były podobne (4,8% w grupie symwastatyny w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była niższa niż 0,1%, a zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów leczonych symwastatyną wobec 0,09% otrzymujących placebo<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (2.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

W oparciu o dane z badań klinicznych oraz zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, działania niepożądane symwastatyny zostały sklasyfikowane według następującej częstotliwości występowania<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100, <1/10), Niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), Bardzo rzadko (3:

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych symwastatyny

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W kategorii zaburzeń krwi odnotowano rzadko występującą niedokrwistość⁴. Niedokrwistość może manifestować się obniżonym poziomem hemoglobiny, zmęczeniem, zaburzeniami tolerancji wysiłku fizycznego oraz dusznością.

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko obserwowano reakcje anafilaktyczne, będące poważnym stanem nagłym wymagającym natychmiastowej interwencji medycznej⁵. Reakcje te mogą objawiać się wysypką, obrzękiem twarzy, warg, języka, gardła, trudnościami w oddychaniu i połykaniu.

Zaburzenia psychiczne

W trakcie terapii symwastatyną bardzo rzadko odnotowywano bezsenność, natomiast z nieznaną częstością występowała depresja⁶. Zaburzenia snu mogą objawiać się trudnościami z zasypianiem, utrzymaniem snu lub przedwczesnym budzeniem się. Depresja może manifestować się obniżonym nastrojem, utratą zainteresowań, zmniejszoną energią oraz zaburzeniami snu i apetytu.

Zaburzenia oka

Rzadko zgłaszano niewyraźne widzenie oraz inne zaburzenia widzenia⁷. Te objawy mogą wpływać na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Zaburzenia układu nerwowego

Do rzadkich działań niepożądanych w tym zakresie należą: ból głowy, parestezje (odczucia mrowienia, drętwienia), zawroty głowy oraz neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko raportowano zaburzenia pamięci⁸. Neuropatia obwodowa może objawiać się osłabieniem mięśni, zmianami czucia lub bólem, najczęściej w kończynach dolnych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Z nieznaną częstością występuje śródmiąższowa choroba płuc⁹. Jest to potencjalnie poważne powikłanie, które może manifestować się postępującą dusznością, kaszlem oraz pogorszeniem parametrów wymiany gazowej.

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko występujące działania niepożądane z zakresu układu pokarmowego obejmują: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunkę, nudności, wymioty oraz zapalenie trzustki¹⁰. Zapalenie trzustki jest szczególnie istotnym powikłaniem, które może objawiać się silnym bólem w nadbrzuszu, promieniującym do pleców, nudnościami i wymiotami.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko raportowano zapalenie wątroby oraz żółtaczkę, natomiast bardzo rzadko niewydolność wątroby (zarówno bez skutku śmiertelnego, jak i zakończoną zgonem)¹¹. Zapalenie wątroby może manifestować się zmęczeniem, bólem w prawym podżebrzu, żółtaczką, ciemnym moczem i jasnym stolcem. Niewydolność wątroby jest stanem zagrożenia życia wymagającym natychmiastowej interwencji medycznej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko odnotowywano wysypkę, świąd i łysienie, a bardzo rzadko polekowe zmiany liszajowate¹². Zmiany skórne mogą być objawem nadwrażliwości na lek i powinny być starannie monitorowane.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko występujące działania niepożądane w tym zakresie to: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, bóle mięśniowe oraz kurcze mięśni. Bardzo rzadko raportowano zerwanie mięśni¹³.

Należy zauważyć, że w badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu do pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę (odpowiednio 1% vs 0,02%)¹⁴.

Z nieznaną częstością występowania odnotowywano także tendinopatię (czasami powikłaną przerwaniem ścięgna) oraz immunozależną miopatię martwiczą (IMNM)¹⁵. IMNM to rzadka postać autoimmunologicznego uszkodzenia mięśni, charakteryzująca się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, która utrzymuje się mimo przerwania leczenia statynami. Biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia, a poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych¹⁶.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko obserwowano ginekomastię (powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn), natomiast z nieznaną częstością występowały zaburzenia wzwodu¹⁷.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko zgłaszano astenię (osłabienie)¹⁸. W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie¹⁹.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rzadko obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, w tym aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, gamma-glutamylotranseptydazy, a także podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy²⁰.

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo²¹. Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną, z obserwowanym zmiennym czasem do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana 3 tygodnie)²².

Inne działania niepożądane obserwowane podczas stosowania statyn

W trakcie stosowania innych statyn, pokrewnych do symwastatyny, obserwowano także:

• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne²³
• Zaburzenia seksualne²⁴
• Cukrzycę – częstość występowania zależy od obecności czynników ryzyka, takich jak stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie ^{30 kg/m², zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie)”>25}

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat (chłopcy w fazie II i powyżej wg skali Tannera, dziewczęta przynajmniej 1 rok po rozpoczęciu miesiączkowania) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów leczonych symwastatyną był podobny do notowanego w grupie przyjmującej placebo²⁶.

Należy podkreślić, że długoterminowy wpływ leku na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy u dzieci nie jest znany. Obecnie brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 1 rok w tej grupie wiekowej²⁷.

Tabela działań niepożądanych symwastatyny

Poniższa tabela przedstawia systematyczny przegląd wszystkich działań niepożądanych symwastatyny z uwzględnieniem klasyfikacji układowej i częstości występowania:

Znaczenie kliniczne działań niepożądanych i ich monitorowanie

Przy stosowaniu symwastatyny szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie następujących działań niepożądanych ze względu na ich potencjalnie poważne konsekwencje²⁸:

1. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – miopatia i rabdomioliza mogą prowadzić do poważnych powikłań, w tym ostrej niewydolności nerek. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia.
2. Zaburzenia wątroby – należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia oraz po zwiększeniu dawki.
3. Reakcje nadwrażliwości – w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać leczenie.
4. Parametry metaboliczne – u pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy należy monitorować stężenie glukozy we krwi.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie leczenia symwastatyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotnym elementem monitorowania bezpieczeństwa leku²⁹.