Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna (Simvastatin Bluefish 40 mg) jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A01). Lek działa poprzez specyficzny mechanizm hamowania syntezy cholesterolu w wątrobie, co prowadzi do licznych korzystnych zmian w profilu lipidowym, wpływających na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który po wchłonięciu ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Związek ten wykazuje silne właściwości inhibicyjne wobec reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i kluczowy etap w szlaku biosyntezy cholesterolu. Poprzez hamowanie tego enzymu, symwastatyna ogranicza szybkość syntezy cholesterolu endogennego.²

Działanie symwastatyny na frakcje lipidowe obejmuje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno w przypadku jego podwyższonych, jak i prawidłowych wartości. LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest metabolizowane głównie przez receptory LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm redukcji stężenia LDL-C przez symwastatynę opiera się na dwóch procesach: obniżeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptorów LDL. W efekcie dochodzi do zmniejszenia produkcji oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C.³

Oprócz obniżenia stężenia LDL-C, symwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo lek powoduje umiarkowany wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W wyniku tych zmian dochodzi do korzystnej modyfikacji wskaźników aterogenności: obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna w chorobie wieńcowej i w grupach wysokiego ryzyka

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu dużych, randomizowanych badań klinicznych, które wykazały jej znaczący wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. Badana populacja składała się z 10 269 pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę oraz 10 267 pacjentów otrzymujących placebo przez średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 33% pacjentów były poniżej 116 mg/dl, u 25% pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% pacjentów powyżej 135 mg/dl.⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że stosowanie symwastatyny w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo:⁶

• Istotnie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%; p = 0,0003)
• Redukowało ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005) z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Zmniejszało ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)

Ponadto, stosowanie symwastatyny zmniejszało potrzebę wykonania procedur rewaskularyzacyjnych naczyń wieńcowych (takich jak pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p < 0,0001), a rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006). Wykazano również 25% redukcję ryzyka wystąpienia udaru mózgu (p < 0,0001), z 30% zmniejszeniem ryzyka udaru niedokrwiennego (p < 0,0001).<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 7

Szczególnie interesujące efekty zaobserwowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała o 21% (p = 0,0293) ryzyko rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg.⁸

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym u osób bez rozpoznanej choroby wieńcowej (ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych), u kobiet i mężczyzn niezależnie od wieku (poniżej lub powyżej 70 lat), z nadciśnieniem tętniczym lub bez, a także – co szczególnie istotne – u pacjentów z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.⁹

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło 212–309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki kardiologiczne oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.¹⁰

Wyniki badania 4S wykazały, że leczenie symwastatyną w porównaniu z placebo:¹¹

• Zmniejszyło ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowało ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyło ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych o 34% (definiowanych jako zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym podczas hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci)
• Zredukowało o 28% ryzyko zdarzeń naczyniowo-mózgowych (zarówno zakończonych śmiercią, jak i niepowodujących śmierci – udarów i przemijających epizodów niedokrwiennych)

Nie stwierdzono natomiast istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami sercowo-naczyniowymi.¹²

Badanie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

W badaniu SEARCH porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawce 80 mg wobec dawki 20 mg (średni okres obserwacji 6,7 lat) w zakresie wpływu na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał serca niepowodujący śmierci, procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu zakończony śmiercią i niepowodujący śmierci, procedury rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca.¹³

Wyniki badania nie wykazały istotnych różnic w częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych między grupami: symwastatyna w dawce 20 mg (25,7%) vs symwastatyna w dawce 80 mg (24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Obserwowana w trakcie badania bezwzględna różnica stężenia cholesterolu LDL między grupami wynosiła 0,35±0,01 mmol/l.¹⁴

Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących lek w dawce 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a częstość jej występowania w kolejnych latach leczenia wynosiła około 0,1%.¹⁵

Skuteczność w hipercholesterolemii i hiperlipidemii mieszanej

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C, wynoszące średnio 30%, 38%, 41% i 47% odpowiednio dla poszczególnych dawek.¹⁶

U pacjentów z hiperlipidemią mieszaną stosowanie symwastatyny w dawkach 40 i 80 mg powodowało:¹⁷

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 28% (dawka 40 mg) i 33% (dawka 80 mg) w porównaniu z 2% w grupie placebo
• Wzrost stężenia HDL-C o 13% (dawka 40 mg) i 16% (dawka 80 mg) w porównaniu z 3% w grupie placebo

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniono w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu wzięło udział 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat), w tym 99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt minimum rok po rozpoczęciu miesiączkowania.¹⁸

Kryteria włączenia do badania obejmowały wyjściowe stężenie cholesterolu LDL między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie cholesterolu LDL > 189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę, wieczorem) było stopniowo zwiększane: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W przedłużonej, 24-tygodniowej fazie badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawka symwastatyny (raz na dobę, wieczorem) przez pierwsze 8 tygodni wynosiła 10 mg, przez kolejne 8 tygodni 20 mg, a następnie 40 mg. Podczas trwającej 24 tygodnie przedłużonej fazy badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>19}

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna skutecznie obniżała stężenie cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B. Rezultaty uzyskane po przedłużeniu badania do 48 tygodni były podobne do wyników z badania podstawowego.²⁰

Po 24 tygodniach leczenia (z dawkowaniem zwiększanym stopniowo od 10 do 40 mg na dobę), średnie stężenie LDL-C w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiło 124,9 mg/dl (zakres od 64 mg/dl do 289 mg/dl) w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres od 127,8 mg/dl do 334 mg/dl) w grupie placebo.²¹

Symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: zwiększenie o 1,1%), ApoB o 32,4% (placebo: zwiększenie o 0,5%) i średnie stężenie TG o 7,9% (placebo: zwiększenie o 3,2%) oraz zwiększała średnie stężenie HDL-C o 8,3% (placebo: zwiększenie o 3,6%).²²

Należy podkreślić, że wpływ symwastatyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie został określony. Nie prowadzono również badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 40 mg u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Długoterminowa skuteczność terapii symwastatyną u dzieci na umieralność i chorobowość w wieku dorosłym także nie została ustalona.²³