Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji symwastatyny przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, przy czym obie grupy mają istotne znaczenie kliniczne i mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym miopatii i rabdomiolizy.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególnie istotne są interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą samodzielnie powodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym ciężkiej postaci – rabdomiolizy, jest znacząco zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Dodatkowo występuje interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, która powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi.²

Warto zauważyć, że nie ma dowodów na to, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fenofibratem jest większe niż suma ryzyka związanego ze stosowaniem każdego z tych produktów osobno. Brak jest również dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa dotyczących interakcji symwastatyny z innymi fibratami.³

Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy obserwowano również podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę).⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4, dlatego jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami tego enzymu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Mechanizm ten polega na zwiększeniu stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu.⁵

Silne inhibitory CYP3A4

Do silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 wchodzących w interakcje z symwastatyną należą:

• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir
• Inne: nefazodon, kobicystat

Jednoczesne podanie itrakonazolu z symwastatyną powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywny metabolit). Telitromycyna powoduje 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.⁶

Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z wymienionymi powyżej silnymi inhibitorami CYP3A4, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem.⁷

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy tymczasowo przerwać stosowanie symwastatyny i rozważyć podanie innego rodzaju statyny.⁸

Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4

Symwastatynę należy stosować ostrożnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, werapamil, diltiazem. U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami mającymi umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe.⁹

Interakcje z innymi grupami leków

Flukonazol: Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu.¹⁰

Cyklosporyna: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i/lub OATP1B1.¹¹

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie tych leków razem jest przeciwwskazane.¹²

Gemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.¹³

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.¹⁴

Amiodaron: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną. W badaniach klinicznych wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i amiodaron dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁵

Interakcje z antagonistami kanałów wapniowych

Werapamil: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania werapamilu jednocześnie z symwastatyną, szczególnie przy dawkach 40 mg lub 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie werapamilu powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁶

Diltiazem: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania diltiazemu jednocześnie z symwastatyną w dawce 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie diltiazemu powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁷

Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną występuje zwiększone ryzyko miopatii. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie całkowitego narażenia na kwas symwastatyny. Dlatego dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁸

Lomitapid: Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną. W przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę przy jednoczesnym przyjmowaniu lomitapidu.¹⁹

Interakcje z inhibitorami białek transportowych

Inhibitory OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami tego białka może prowadzić do zwiększonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii.²⁰

Inhibitory BCRP: Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii.²¹

Interakcje z innymi substancjami

Niacyna (kwas nikotynowy): Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i niacyny w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podanie jednorazowej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało nieznaczne zwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny w osoczu.²²

Sok grejpfrutowy: Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.²³

Kolchicyna: Notowano pojedyncze przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Zalecana jest ścisła kontrola kliniczna pacjentów z niewydolnością nerek, stosujących leki w takim skojarzeniu.²⁴

Ryfampicyna: Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, z tego względu u pacjentów przyjmujących długotrwale ryfampicynę (np. w leczeniu gruźlicy) może wystąpić utrata skuteczności działania symwastatyny. W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie ryfampicyny powodowało zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla kwasu symwastatyny o 93%.²⁵

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego należy się spodziewać, że symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.²⁶

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych – jednym obejmującym zdrowych ochotników, drugim pacjentów z hipercholesterolemią – symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR.²⁷

U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Procedurę tę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku.²⁸

U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.²⁹

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach symwastatyny z alkoholem, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności. Zarówno alkohol, jak i symwastatyna są metabolizowane w wątrobie i mogą wspólnie zwiększać ryzyko uszkodzenia komórek wątrobowych.

Ponadto, alkohol może teoretycznie wpływać na metabolizm symwastatyny poprzez wpływ na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym symwastatynę. Może to potencjalnie prowadzić do zmian w stężeniu leku we krwi.

Zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas stosowania symwastatyny. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie bezpiecznych ilości alkoholu, które mogą spożywać podczas terapii symwastatyną.

Tabela interakcji symwastatyny z innymi produktami leczniczymi