Specjalne ostrzeżenia
Simorion

Miopatia i Rabdomioliza: Zagrożenia i Środki Ostrożności

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może powodować miopatię, objawiającą się bólem, wrażliwością lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, co bardzo rzadko może zakończyć się zgonem¹.

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest ściśle związane z dawką symwastatyny. Według danych z badań klinicznych obejmujących 41 413 pacjentów leczonych symwastatyną, częstość występowania miopatii wynosiła:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

²

W badaniach klinicznych u pacjentów po przebytym zawale serca otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 lat), miopatię rozpoznano u 1,0% badanych, w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg na dobę. Warto zaznaczyć, że około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia³.

Stosowanie dawki 80 mg – szczególne zalecenia

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, dawka 80 mg symwastatyny powinna być zalecana jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów terapeutycznych przy użyciu niższych dawek, i tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem⁴.

Szczególne grupy ryzyka – pacjenci pochodzenia azjatyckiego

Badania kliniczne wykazały, że ryzyko miopatii jest wyższe u pacjentów narodowości chińskiej. W badaniu z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, częstość występowania miopatii wynosiła 0,24% u pacjentów narodowości chińskiej i 0,05% u pacjentów innych narodowości⁵. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najmniejszą konieczną dawkę.

Genetyczne uwarunkowania zwiększonego ryzyka miopatii

Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kwas symwastatyny i zwiększyć ryzyko miopatii. U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, występuje zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii^{C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii.”>6}.

Roczne ryzyko miopatii przy dawce 80 mg symwastatyny, zależnie od genotypu, wynosi:

• Genotyp CC (homozygoty): 15%
• Genotyp CT (heterozygoty): 1,5%
• Genotyp TT (najczęściej występujący): 0,3%

⁷

Przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C. Jednakże brak tego allelu w badaniu genotypu nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii⁸.

Monitorowanie pacjentów podczas leczenia symwastatyną

Oznaczanie kinazy kreatynowej (CK)

Przy oznaczaniu kinazy kreatynowej (CK) należy uwzględnić następujące wskazówki:

• CK nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększenia aktywności CK
• Jeśli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (> 5 x GGN), pomiar należy powtórzyć po 5-7 dniach dla potwierdzenia wyników

^{5 x górna granica uznana za prawidłową), pomiar należy powtórzyć po 5 do 7 dniach dla potwierdzenia wyników.”>9}

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni¹⁰.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej aktywności CK należy oznaczyć ją przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)
• Pacjenci płci żeńskiej
• Zaburzenia czynności nerek
• Niekontrolowana niedoczynność tarczycy
• Indywidualne lub rodzinne dziedziczne zaburzenia ze strony układu mięśniowego
• Wcześniejsze toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu

^{65 lat), pacjenci płci żeńskiej, zaburzenia czynności nerek, niekontrolowana niedoczynność tarczycy, indywidualne lub rodzinne dziedziczne zaburzenia ze strony układu mięśniowego stwierdzone podczas wywiadu, występujące w przeszłości toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.”>11}

Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe) ^{5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe).”>12}.

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia statynami wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. W zależności od wyników i nasilenia objawów mięśniowych, należy:

• Przerwać leczenie, jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (> 5-krotna górna granica normy) przy braku męczącego wysiłku
• Rozważyć przerwanie leczenia, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet gdy aktywność CK jest < 5-krotna górna granica normy

^{5-krotna górna granica wartości uznanych za prawidłowe) przy braku męczącego wysiłku u pacjenta, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet gdy aktywność CK jest 13}

Zaleca się okresowe badanie poziomu CK, ponieważ może okazać się ono przydatne w rozpoznawaniu subklinicznej postaci miopatii. Jednakże nie ma pewności, czy monitorowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii¹⁴.

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego¹⁵.

Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (IMNM)

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrosing myopathy – IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni bliższych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statynami¹⁶.

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Leki przeciwwskazane przy stosowaniu symwastatyny

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z następującymi lekami, które są przeciwwskazane:

• Silne inhibitory CYP3A4, takie jak:
  • Azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol)
  • Antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)
  • Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
  • Inhibitory proteazy HCV (boceprewir, telaprewir)
  • Nefazodon
  • Produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Danazol
• Cyklosporyna

¹⁷

Leki wymagające ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania:

• Amiodaronu
• Amlodypiny
• Werapamilu
• Diltiazemu

z pewnymi dawkami symwastatyny¹⁸.

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z:

• Amiodaronem
• Amlodypiną
• Werapamilem
• Diltiazemem

¹⁹

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem²⁰.

Kwas fusydowy – szczególne zalecenia

Symwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego podania kwasu fusydowego, leczenie statynami powinno zostać przerwane na czas terapii kwasem fusydowym²¹.

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnęli porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość²².

Inne istotne interakcje

Ryzyko miopatii może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu:

• Niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę)
• Daptomycyny
• Inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru)

W przypadku leków będących inhibitorami BCRP, konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę²³.

W przypadku konieczności podawania daptomycyny, należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko²⁴.

Wpływ na wątrobę

Monitorowanie funkcji wątroby

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących symwastatynę obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferaz zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia²⁵.

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby:

• U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie gdy będzie to wskazane klinicznie
• U pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg:
  • Przed zmianą dawkowania
  • 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg
  • Co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

²⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić²⁷.

Należy pamiętać, że ALT może pochodzić z mięśni; dlatego też wzrost stężenia ALT oraz CK może wskazywać na miopatię²⁸.

Niewydolność wątroby

Po wprowadzeniu produktu do obrotu pojawiały się rzadkie doniesienia o przypadkach prowadzącej i nieprowadzącej do zgonu niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny. Jeśli w trakcie leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię²⁹.

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu³⁰.

Pozostałe istotne ostrzeżenia i środki ostrożności

Wpływ na stężenie glukozy we krwi

Istnieją dane sugerujące, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych przeważa jednak nad tym ryzykiem³¹.

Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi ^{30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.”>32}.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłoszono przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Początkowe objawy mogą obejmować duszności, kaszel bez odkrztuszania i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami³³.

Zaburzenia układu nerwowego

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Simorion. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny³⁴.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania skuteczności i bezpieczeństwa symwastatyny przeprowadzono u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniem dawki większej niż 40 mg w tej populacji³⁵.

W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców i dziewcząt oraz na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Należy jednak pamiętać, że:

• Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresie leczenia dłuższym niż 48 tygodni
• Długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany
• Nie przeprowadzano badań u pacjentów poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewczynek przed pierwszą miesiączką

³⁶

Nastolatkom w trakcie leczenia symwastatyną należy udzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży³⁷.

Nietolerancja laktozy

Tabletki Simorion zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁸.

Zawartość laktozy w różnych dawkach leku Simorion

³⁹