Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Simcovas

Produkt Simcovas zawierający symwastatynę, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wymaga szczególnej uwagi lekarza przepisującego lek ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas ordynowania leku Simcovas pacjentom.¹

Miopatia/Rabdomioliza

Miopatia indukowana przez symwastatynę objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni z towarzyszącym podwyższeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym dziesięciokrotnie górną granicę normy. W niektórych przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy – z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów wywołanych rabdomiolizą. Ryzyko miopatii zwiększa się przy podwyższonych stężeniach symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co może być częściowo spowodowane interakcjami z produktami leczniczymi zakłócającymi metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.²

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest ściśle związane z dawką symwastatyny. Według danych z badań klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

³

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, którzy otrzymywali symwastatynę w dawce 80 mg na dobę (przy średnim okresie obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,1%.⁴

Stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg

Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacząco większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do innych statyn o podobnej skuteczności w redukcji stężenia cholesterolu LDL-C. Z tego względu dawkę 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z:

• ciężką hipercholesterolemią
• wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• nieosiągnięciem wyznaczonego celu leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek
• gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko

⁵

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcje z symwastatyną, należy rozważyć obniżenie dawki symwastatyny lub zastosowanie leczenia opartego na statynie o mniejszym ryzyku interakcji lekowych.⁶

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może wynikać z inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.⁹

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności innych czynników mogących wpływać na wzrost aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), należy ponownie oznaczyć aktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.¹⁰

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkę symwastatyny, powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiego zgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:¹²

• Zaawansowany wiek (powyżej 65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Wystąpienie w przeszłości toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie
• Nadużywanie alkoholu

¹³

W powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści z leczenia przewyższają związane z nim ryzyko oraz zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłości u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia.¹⁴

W trakcie leczenia

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową.¹⁵

W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, produkt leczniczy należy odstawić.¹⁶

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁷

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.¹⁸

Zalecane są okresowe pomiary CK, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jednak nie ma pewności, że takie postępowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii.¹⁹

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²⁰

Wpływ na miastenię

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Simcovas. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.²¹

Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Interakcje przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi produktami leczniczymi jest przeciwwskazane ze względu na znacząco zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy:²²

• Silne inhibitory CYP3A4, takie jak:
  • itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol (leki przeciwgrzybicze)
  • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki)
  • inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir)
  • boceprewir, telaprewir (leki przeciwwirusowe)
  • nefazodon (lek przeciwdepresyjny)
  • produkty lecznicze zawierające kobicystat
• gemfibrozyl (lek obniżający stężenie lipidów)
• cyklosporyna (lek immunosupresyjny)
• danazol (syntetyczny hormon)

²³

W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (oraz rozważyć zastosowanie innej statyny) na czas leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi.²⁴

Stosowanie symwastatyny jednocześnie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.²⁵

Interakcje wymagające ograniczenia dawki symwastatyny

Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, nie należy zwiększać dawki symwastatyny powyżej 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z innymi fibratami, oprócz fenofibratu.²⁶

Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem.²⁷

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem.²⁸

Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem jednocześnie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię.²⁹

Interakcje z kwasem fusydowym

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.³⁰

Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.³¹

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.³²

Inne ważne interakcje

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone jako umiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, może zwiększyć się ryzyko miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem, zwiększającym AUC około 2–5 krotnie), może być konieczne dostosowanie dawki.³³

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania słabszych inhibitorów CYP3A4, takich jak flukonazol, werapamil, diltiazem. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowany wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg.³⁴

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.³⁵

Symwastatyna jako substrat transportera BCRP

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii. W zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny.³⁶

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.³⁷