Charakterystyka farmakokinetyczna symwastatyny

Symwastatyna jest podawana jako nieaktywny lakton, który ulega przekształceniu in vivo do aktywnej formy beta-hydroksykwasu będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi przede wszystkim w wątrobie, podczas gdy tempo hydrolizy w osoczu ludzkim jest na bardzo niskim poziomie ¹. Dane farmakokinetyczne dostępne są jedynie dla populacji dorosłych pacjentów, brakuje natomiast odpowiednich badań w populacji pediatrycznej ².

Wchłanianie symwastatyny

Symwastatyna charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, jednak znaczna część leku podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Wychwyt wątrobowy jest bezpośrednio zależny od przepływu krwi przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania aktywnego metabolitu. W wyniku tego procesu do krążenia ogólnego trafia zaledwie poniżej 5% aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Maksymalne stężenia aktywnych inhibitorów w osoczu osiągane są stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin od momentu podania leku. Istotne jest, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na profil wchłaniania symwastatyny ³.

Analizy farmakokinetyczne po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wykazały brak zjawiska kumulacji leku w organizmie po wielokrotnym stosowaniu ⁴.

Dystrybucja symwastatyny

Zarówno symwastatyna, jak i jej metabolity w bardzo wysokim stopniu (ponad 95%) wiążą się z białkami osocza ^{95% wiążą się z białkami.”>5}. Ma to istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami.

Metabolizm i eliminacja symwastatyny

Symwastatyna jest substratem enzymu CYP3A4 należącego do cytochromu P450, co ma kluczowe znaczenie w kontekście możliwych interakcji lekowych ⁶. W osoczu ludzkim głównymi metabolitami symwastatyny są beta-hydroksykwas oraz cztery inne aktywne metabolity ⁷.

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie symwastatyny u człowieka, w ciągu 96 godzin 13% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, natomiast 60% w kale. Ilość znaleziona w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom, które zostały wydalone z żółcią, jak i frakcji niewchłoniętego leku ⁸.

Metabolit beta-hydroksykwasu po podaniu dożylnym charakteryzuje się stosunkowo krótkim okresem półtrwania wynoszącym średnio 1,9 godziny ⁹. Z moczem wydalana jest jedynie znikoma ilość inhibitorów – średnio tylko 0,3% dawki podanej dożylnie ¹⁰.

Transport symwastatyny

Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez komórki wątrobowe (hepatocyty) za pośrednictwem nośnika OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1) ¹¹. Ponadto, symwastatyna stanowi substrat dla transportera pompy lekowej BCRP (białko warunkujące oporność w raku piersi) ¹², co może wpływać na dystrybucję leku w organizmie.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny SLCO1B1

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę symwastatyny jest występowanie polimorfizmu genu SLCO1B1 kodującego nośnik OATP1B1. U nosicieli allelu c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność nośnika OATP1B1, co bezpośrednio wpływa na ekspozycję organizmu na lek ^{C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza.”>13}.

Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wykazuje istotne różnice w zależności od genotypu pacjenta:

• U heterozygotycznych nosicieli (genotyp CT) allelu C ekspozycja wynosi 120% wartości występującej u pacjentów z najczęstszym genotypem TT ¹⁴
• U homozygotycznych nosicieli (genotyp CC) ekspozycja jest znacznie wyższa i wynosi 221% w stosunku do wartości obserwowanych u pacjentów z genotypem TT ¹⁵

Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi około 18% ¹⁶. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (uszkodzenia mięśni) ¹⁷.