Mechanizm działania leku Simcovas

Symwastatyna, substancja czynna leku Simcovas, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A01). Po podaniu doustnym symwastatyna, występująca w formie nieaktywnego laktonu, ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie cholesterolu, katalizując konwersję HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap w procesie syntezy cholesterolu.¹

Badania kliniczne wykazały, że symwastatyna efektywnie obniża zarówno prawidłowe, jak i podwyższone stężenie cholesterolu LDL. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) są wytwarzane z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i podlegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny w zakresie obniżania stężenia cholesterolu LDL opiera się na dwóch procesach: zmniejszeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL (LDL-C).²

Ponadto, w trakcie leczenia symwastatyną obserwuje się znaczące obniżenie stężenia apolipoproteiny B. Symwastatyna wykazuje również korzystne działanie w postaci umiarkowanego zwiększenia stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenia stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te zmiany w profilu lipidowym prowadzą do poprawy wskaźników aterogennych – obniżenia stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL oraz stosunku stężenia LDL-C do stężenia HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z wysokim ryzykiem lub istniejącą chorobą niedokrwienną serca

Efekty terapeutyczne symwastatyny zostały dobrze udokumentowane w badaniu Heart Protection Study (HPS), w którym wzięło udział 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z hiperlipidemią lub bez niej, cierpiących na chorobę niedokrwienną serca, inne choroby tętnic zmniejszające przepływ krwi lub cukrzycę. W badaniu tym 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów otrzymywało placebo. Średni okres obserwacji wynosił 5 lat.⁴

Na początku badania u 33% pacjentów (6 793 osób) stężenie cholesterolu LDL wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% (5 063 osób) mieściło się w przedziale 116-135 mg/dl, natomiast u 42% (8 680 osób) przekraczało 135 mg/dl.⁵

Leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę, w porównaniu do placebo, istotnie zmniejszało ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn (12,9% w grupie leczonej symwastatyną vs 14,7% w grupie przyjmującej placebo; p = 0,0003) oraz obniżało ryzyko zgonów z przyczyn wieńcowych (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005), co oznacza bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%. Należy jednak zaznaczyć, że zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn innych niż naczyniowe nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej.⁶

Symwastatyna zmniejszała również ryzyko wystąpienia poważnych incydentów wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca niezakończony zgonem lub zgon spowodowany chorobą wieńcową) o 27% (p <0,0001). Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie konieczności wykonywania zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej) o 30% (p <0,0001), a rewaskularyzacji tętnic obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006).⁷

Istotne korzyści kliniczne obserwowano również w zakresie zmniejszenia ryzyka udaru – o 25% (p <0,0001), a w przypadku udaru niedokrwiennego o 30% (p <0,0001). W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko wystąpienia powikłań ze strony dużych naczyń, konieczność rewaskularyzacji tętnic obwodowych (chirurgia i angioplastyka), konieczność amputacji kończyn dolnych lub owrzodzenia nóg o 21% (p = 0,0293).⁸

Szczególnie istotne jest, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń niepożądanych było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od płci, wieku (poniżej lub powyżej 70 lat), obecności nadciśnienia tętniczego, a nawet u osób ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l przy włączeniu do badania.⁹

Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

Wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów oceniano również w badaniu 4S, które objęło 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego między 212 mg/dl a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca byli leczeni dietą, standardowymi lekami oraz symwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg na dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 roku.¹⁰

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,3%). Ryzyko zgonu z przyczyn wieńcowych zmniejszyło się o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,5%). Symwastatyna zmniejszała również ryzyko poważnych incydentów wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej oraz potwierdzony w trakcie hospitalizacji lub bezobjawowy zawał serca niezakończony zgonem) o 34%. Dodatkowo obserwowano zmniejszenie ryzyka śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń mózgowo-naczyniowych (udar i przemijające ataki niedokrwienne) o 28%. Nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w śmiertelności z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe między grupami leczonymi symwastatyną i placebo.¹¹

Badanie SEARCH

W badaniu skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny (SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg (mediana obserwacji: 6,7 lat) na występowanie dużych zdarzeń naczyniowych (MVEs). MVEs zdefiniowano jako: choroba wieńcowa prowadząca do śmierci, niezakończony zgonem zawał serca, rewaskularyzacja wieńcowa, niezakończony zgonem lub śmiertelny udar oraz procedura obwodowej rewaskularyzacji. Badanie przeprowadzono na grupie 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie.¹²

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVEs między grupami otrzymującymi różne dawki symwastatyny – 25,7% w grupie otrzymującej 20 mg (n = 1553) w porównaniu do 24,5% w grupie otrzymującej 80 mg (n = 1477); ryzyko względne (RR) 0,94, 95% przedział ufności (CI): 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu cholesterolu LDL między grupami w trakcie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L.¹³

Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg, w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W kolejnych latach terapii częstość występowania miopatii utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.¹⁴

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia mieszana

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią, zaobserwowano zależne od dawki obniżenie stężenia LDL-C. Średnie obniżenie stężenia LDL-C wynosiło odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47% dla wzrastających dawek leku.¹⁵

W badaniach z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy przyjmowali symwastatynę w dawce 40 mg i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (placebo: 2%). Jednocześnie obserwowano średni wzrost stężenia HDL-C o 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (placebo: 3%).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny u pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. W badaniach wzięło udział 175 pacjentów (99 chłopców, stopień II i powyżej w skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku).¹⁷

Kryterium włączenia do badania było stężenie wyjściowe LDL-C w zakresie od 160 mg/dl do 400 mg/dl oraz występowanie LDL-C >189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Pacjenci byli przydzieleni do grupy symwastatyny lub grupy placebo na okres 24 tygodni (badanie podstawowe). Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) rozpoczynano od 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, następnie zwiększano do 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a później do 40 mg.¹⁸

W 24-tygodniowym okresie przedłużenia leczenia, 144 pacjentów zdecydowało się na kontynuację terapii i przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. Symwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie LDL-C, TG i apolipoproteiny B (Apo B). Wyniki uzyskane w fazie przedłużonej badania (do 48 tygodni) były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu podstawowym.¹⁹

Po 24 tygodniach leczenia średnie wartości LDL-C wynosiły 124,9 mg/dl (zakres: 64-289 mg/dl) w grupie otrzymującej symwastatynę 40 mg, w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres: 128-334 mg/dl) w grupie placebo.²⁰

Podsumowując efekty leczenia symwastatyną w schemacie ze zwiększaniem dawki (10 mg, 20 mg do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) przez 24 tygodnie, zaobserwowano, że symwastatyna zmniejszyła średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% w stosunku do wartości początkowej), Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%) i medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%). Dodatkowo, odnotowano wzrost średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%).²¹

Należy podkreślić, że długoterminowy korzystny wpływ produktu leczniczego Simcovas na zmniejszenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH nie został jeszcze ustalony. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek przewyższających 40 mg na dobę nie były badane w populacji dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto, długoterminowa skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym również wymaga dalszych badań.²²