Ogólne właściwości farmakokinetyczne sylodosyny

Profil farmakokinetyczny sylodosyny został dokładnie zbadany u dorosłych mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) oraz u osób zdrowych. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki sylodosyny jest jej liniowość w zakresie dawek od 0,1 mg do 48 mg na dobę, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia we krwi wraz ze zwiększeniem dawki leku.¹

W przypadku podawania długotrwałego, ekspozycja na główny metabolit w osoczu – glukuronid sylodosyny (KMD-3213G) – osiąga w stanie równowagi dynamicznej poziom około 3-krotnie wyższy niż sama substancja macierzysta. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany stosunkowo szybko – dla sylodosyny po 3 dniach leczenia, natomiast dla jej glukuronidu po 5 dniach terapii.²

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów w docelowej grupie wiekowej

U zdrowych mężczyzn w grupie docelowej (średni wiek 55±8 lat) otrzymujących sylodosynę w dawce 8 mg raz na dobę przez 7 dni, przy podawaniu leku bezpośrednio po śniadaniu, zaobserwowano następujące kluczowe parametry farmakokinetyczne:³

• Cmax (maksymalne stężenie w osoczu): 87±51 ng/ml (SD)
• tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia): 2,5 godziny (zakres 1,0-3,0)
• AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie): 433±286 ng • h/ml

Wchłanianie

Sylodosyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, a proces ten jest proporcjonalny do zastosowanej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 32%, co świadczy o istotnym efekcie pierwszego przejścia.⁴

Badania in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej Caco-2 wykazały, że sylodosyna jest substratem P-glikoproteiny, co może wpływać na jej transport przez błony komórkowe i biodostępność. Spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne sylodosyny – zmniejsza maksymalne stężenie leku (Cmax) o około 30%, wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, natomiast ma niewielki wpływ na całkowitą ekspozycję na lek mierzoną jako AUC.⁵

Dystrybucja

Sylodosyna charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg, co wskazuje na jej ograniczoną dystrybucję do tkanek organizmu. Lek w znacznym stopniu (96,6%) wiąże się z białkami osocza, przy czym nie obserwuje się jego dystrybucji do krwinek. Również główny metabolit leku – glukuronid sylodosyny – wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, z poziomem wiązania wynoszącym 91%.⁶

Metabolizm

Sylodosyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:⁷

• Glukuronidację – głównie przy udziale enzymu UGT2B7
• Przemiany z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Utlenianie – przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450

Najważniejszym metabolitem obecnym w osoczu jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), który wykazuje aktywność biologiczną in vitro. Metabolit ten charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania (około 24 godzin) w porównaniu do związku macierzystego i osiąga około czterokrotnie wyższe stężenia w osoczu niż sylodosyna.⁸

Badania in vitro wskazują, że sylodosyna nie ma potencjału do hamowania ani indukcji enzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁹

Eliminacja

Badania z użyciem sylodosyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że w ciągu 7 dni od podania, około 33,5% radioaktywności jest wydalane z moczem, a 54,9% z kałem. Klirens ogólnoustrojowy sylodosyny wynosi około 0,28 l/h/kg.¹⁰

Sylodosyna jest eliminowana głównie w postaci metabolitów, a jedynie bardzo niewielkie ilości niezmienionego leku są wykrywane w moczu. Końcowy okres półtrwania samej sylodosyny wynosi około 11 godzin, natomiast jej głównego metabolitu – glukuronidu – około 18 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjentów nie wpływa istotnie na ekspozycję na sylodosynę i jej główne metabolity. Nie obserwuje się znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych nawet u osób w wieku powyżej 75 lat, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²

Dzieci i młodzież

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów poniżej 18 roku życia, gdyż lek ten nie był oceniany w tej grupie wiekowej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce sylodosyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) w porównaniu do zdrowych ochotników.¹⁴

Wyniki tego badania należy jednak interpretować z ostrożnością, ponieważ włączeni pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mieli prawidłowe wartości parametrów biochemicznych wskazujących na zachowaną funkcję metaboliczną, a ich klasyfikacja jako pacjentów z zaburzeniami wątroby opierała się na obecności wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki wykazały, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zwiększenia ekspozycji na niezwiązaną sylodosynę. W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano:¹⁶

• Zwiększenie Cmax średnio 1,6-krotnie
• Zwiększenie AUC średnio 1,7-krotnie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wzrost ekspozycji był jeszcze bardziej znaczący:¹⁷

• Zwiększenie Cmax 2,2-krotnie
• Zwiększenie AUC 3,7-krotnie

Również ekspozycja na główne metabolity sylodosyny – glukuronid sylodosyny i KMD3293 – była zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

W długoterminowym badaniu klinicznym fazy III kontrola stężenia sylodosyny w osoczu wykazała:¹⁹

• Brak zmian w stężeniu całkowitej sylodosyny po 4 tygodniach leczenia u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=70) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (n=155)
• Około dwukrotnie wyższe stężenia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=7)

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek (n=487) stanowiły dodatkowe zagrożenie podczas leczenia sylodosyną w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (n=955). Nie obserwowano zwiększonego występowania działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie ortostatyczne.²⁰

Zalecenia dawkowania w zaburzeniach czynności nerek

Na podstawie danych farmakokinetycznych i klinicznych sformułowano następujące zalecenia dotyczące stosowania sylodosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:²¹

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – zalecana niższa dawka początkowa 4 mg (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie, n=35)
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silodosin MSN