Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Mechanizm i zakres interakcji syldenafilu z innymi substancjami leczniczymi jest istotny z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę oddziaływań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych syldenafilu z różnymi grupami leków, a także omówienie potencjalnego ryzyka klinicznego wynikającego z tych interakcji.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Metabolizm syldenafilu zachodzi przede wszystkim przy udziale izoenzymu 3A4 oraz w mniejszym stopniu 2C9 cytochromu P450. W związku z tym, substancje hamujące aktywność tych izoenzymów mogą powodować redukcję klirensu syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Z kolei substancje indukujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększony klirens i tym samym obniżenie stężenia leku w osoczu.²

Analizy danych farmakokinetycznych z badań klinicznych potwierdziły zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna. Mimo że nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych, w przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 zaleca się rozważenie zastosowania zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 25 mg.³

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV

Szczególnie silne interakcje występują przy jednoczesnym zastosowaniu rytonawiru, inhibitora proteazy HIV, który jest bardzo silnym inhibitorem P450. W stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę) podanie rytonawiru z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w osoczu o 1000% (11-krotny wzrost). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w osoczu wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Ze względu na to istotne oddziaływanie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a w przypadku konieczności łącznego stosowania tych leków, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴

W przypadku sakwinawiru, innego inhibitora proteazy HIV (inhibitor CYP3A4), również obserwowano istotne interakcje. Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru w stanie równowagi (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Co ważne, syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Interakcje z antybiotykami i innymi inhibitorami CYP3A4

Podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%. W przeciwieństwie do erytromycyny, stosowanie azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wykazało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne syldenafilu i jego głównych krążących metabolitów.⁶

Zastosowanie cymetydyny (inhibitora cytochromu P450 i nieswoistego inhibitora CYP3A4) w dawce 800 mg, jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Interakcja ta może być istotna klinicznie, szczególnie u pacjentów stosujących cymetydynę z powodu chorób przewodu pokarmowego.⁷

Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, będzie wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu, prowadząc do większego wzrostu jego stężenia w osoczu.⁸

Interakcje z żywnością i innymi substancjami

Sok grejpfrutowy, który jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu. Należy o tym pamiętać w kontekście potencjalnego sumowania się działania z innymi inhibitorami CYP3A4.⁹

Warto zauważyć, że jednorazowe dawki leków zobojętniających sok żołądkowy (tlenek magnezu, tlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu, co oznacza, że te preparaty mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawkowania.¹⁰

Interakcje z induktorami CYP3A4

Istotne klinicznie są również interakcje syldenafilu z induktorami enzymatycznymi. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, równoczesne podawanie bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Z tego powodu równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może spowodować znaczące zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej.¹¹

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Ze względu na to, że najwyższe stężenia syldenafilu w osoczu po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by produkt leczniczy Sildenafil Ranbaxy istotnie wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.¹²

Interakcje z azotanami i donorami tlenku azotu

Szczególnie istotne klinicznie są interakcje syldenafilu z azotanami. Ze względu na wpływ syldenafilu na przemiany metaboliczne z udziałem tlenku azotu i cGMP, lek nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko niebezpiecznego spadku ciśnienia tętniczego.¹³

Z podobnych powodów przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu z riocyguatem. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku łącznego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu, przy braku udowodnionych korzyści klinicznych takiego skojarzenia.¹⁴

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, również może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu w jego strukturze.¹⁵

Interakcje z lekami alfa-adrenolitycznymi

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u osób podatnych. Reakcja ta występuje najczęściej w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach interakcji między syldenafilem a doksazosyną (w dawkach 4 mg i 8 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) obserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.¹⁶

Średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg dla różnych dawek syldenafilu, a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Podczas jednoczesnego podawania syldenafilu pacjentom przyjmującym ustalone dawki doksazosyny, u niektórych osób obserwowano objawy niedociśnienia ortostatycznego, w tym zawroty głowy oraz uczucie omdlewania, chociaż nie odnotowano przypadków omdleń.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Nie wykazano istotnych interakcji podczas równoczesnego stosowania syldenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9. Ponadto syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg), co jest istotną informacją dla pacjentów stosujących leczenie przeciwpłytkowe.¹⁸

Interakcje z alkoholem

W badaniach klinicznych wykazano, że syldenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ:

• Alkohol sam w sobie może wywoływać efekt hipotensyjny, co w połączeniu z syldenafilem może prowadzić do nasilenia tego działania, zwłaszcza u osób z już istniejącym nadciśnieniem tętniczym
• Alkohol może wpływać na funkcje poznawcze i motoryczne, co w połączeniu z działaniami niepożądanymi syldenafilu (np. zawroty głowy) może zwiększać ryzyko upadków i wypadków
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm wątrobowy i potencjalnie modulować metabolizm syldenafilu

¹⁹

Interakcje z lekami hipotensyjnymi

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z różnymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• lekami moczopędnymi
• lekami beta-adrenolitycznymi
• inhibitorami ACE
• antagonistami angiotensyny II
• lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo
• lekami blokującymi neurony adrenergiczne
• antagonistami kanału wapniowego
• lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne

W porównaniu do placebo nie obserwowano zwiększonej częstości działań niepożądanych.²⁰

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którym podawano jednocześnie syldenafil (100 mg) i amlodypinę, stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg oraz dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu syldenafilu zdrowym ochotnikom.²¹

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu i sakubitrilu/walwalsartanu. Dodanie pojedynczej dawki syldenafilu do sakubitrilu/walwalsartanu w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z podaniem samego sakubitrilu/walsartanu.²²

Inne interakcje

W stanie stacjonarnym (80 mg syldenafilu trzy razy na dobę) wykazano, że syldenafil powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (przy dawkowaniu bozentanu 125 mg dwa razy na dobę). To dwukierunkowe oddziaływanie jest istotne klinicznie, gdyż jak wspomniano wcześniej, bozentań może znacząco obniżać stężenie syldenafilu w osoczu.²³

Tabela interakcji syldenafilu z innymi lekami

Wnioski i zalecenia kliniczne dotyczące interakcji

Ze względu na profil interakcji syldenafilu, przy ordynowaniu tego leku należy przestrzegać następujących zasad:

1. Bezwzględnie przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu z:
   • azotanami i donorami tlenku azotu (w jakiejkolwiek postaci)
   • riocyguatem
2. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu z:
   • inhibitorami proteazy HIV (rytonawirem, sakwinawirem)
   • silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazolem, itrakonazolem)
   • lekami alfa-adrenolitycznymi
   • sakubitrylem/walwalsartanem
3. Modyfikacja dawki syldenafilu (rozpoczynanie od dawki 25 mg) powinna być rozważona przy jednoczesnym stosowaniu z:
   • umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A4
   • inhibitorami proteazy HIV
4. Skuteczność terapeutyczna syldenafilu może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu z:
   • induktorami CYP3A4 (ryfampicyną, bozentanem, karbamazepiną, fenytoiną, barbituranami)

²⁴

Należy również pamiętać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) farmakokinetyka syldenafilu może być zmieniona, co nasila ryzyko interakcji lekowych. W tych grupach pacjentów należy rozważyć rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki syldenafilu, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami mogącymi wchodzić w interakcje.²⁵