Właściwości farmakodynamiczne
Sildenafil Ranbaxy 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji i jest klasyfikowany kodem ATC: G04BE03. Jako substancja aktywna produktu leczniczego Sildenafil Ranbaxy, występuje w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg i 100 mg syldenafilu w formie cytrynianu.¹

Mechanizm działania

Syldenafil stanowi doustny preparat przeznaczony do terapii zaburzeń erekcji, który w warunkach naturalnych przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.²

Fizjologiczny mechanizm odpowiedzialny za erekcję związany jest z uwalnianiem tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). To z kolei powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.³

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Jego działanie na mechanizm erekcji ma charakter obwodowy. Substancja nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. W sytuacji pobudzenia seksualnego, kiedy dochodzi do aktywacji szlaku NO/cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. Z tego powodu pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem dla osiągnięcia zamierzonego działania farmakologicznego syldenafilu.⁴

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu w stosunku do PDE5, enzymu uczestniczącego w mechanizmie erekcji. Substancja wykazuje zróżnicowaną selektywność względem innych izoenzymów fosfodiesteraz:⁵

• 10-krotnie większą selektywność względem PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)⁶
• 80-krotnie większą selektywność względem PDE1 w maksymalnych zalecanych dawkach⁷
• ponad 700-krotnie większą selektywność względem PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• szczególnie wysoką, ponad 4000-krotnie większą selektywność względem PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego i swoistą względem cAMP)⁹

Kinetyka działania

Badania kliniczne oceniające dynamikę działania syldenafilu wykazały, że substancja wywołuje erekcję w relatywnie krótkim czasie po przyjęciu. W badaniu przeprowadzonym metodą pletyzmografii prącia (RigiScan) stwierdzono, że:¹⁰

• Mediana czasu do osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) u pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)¹¹
• W innym badaniu wykazano, że syldenafil zachowuje zdolność do wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia¹²

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po podaniu doustnym dawki 100 mg zaobserwowano:¹³

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w pozycji leżącej o 8,4 mmHg¹⁴
• Odpowiadającą mu zmianę ciśnienia rozkurczowego mierzonego w pozycji leżącej o 5,5 mmHg¹⁵

Mechanizm obniżenia ciśnienia tętniczego wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Jednorazowe doustne dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badanie wpływu pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) wykazało:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>17}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁸
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁹
• Brak wpływu na pojemność minutową serca²⁰
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²¹

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dusznicą bolesną, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²²

Wpływ na wzrok

U niektórych pacjentów w godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg leku stwierdzono niewielkie i przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego) za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100. Zjawisko to ustępowało po upływie 2 godzin od przyjęcia leku.²³

Postulowany mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów wiąże się z zahamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²⁴

W niewielkim badaniu klinicznym (n=9) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, które obejmowały:²⁵

• ocenę ostrości widzenia
• test siatki Amslera
• test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• badanie perymetrem Humphreya
• ocenę wrażliwości na światło²⁶

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Populacje pacjentów w badaniach

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badaniami objęto różnorodne grupy pacjentów:²⁸

• pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)
• pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• pacjenci z depresją (5,2%)
• pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)²⁹

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów:³⁰

• pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• pacjenci po radioterapii
• pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby
• pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego³¹

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku wykazano zależność skuteczności od zastosowanej dawki. Poprawę erekcji stwierdzono u następującego odsetka pacjentów:³²

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo.³³

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od charakterystyki klinicznej pacjentów:³⁴

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³⁵