Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdepresyjnych, będąc selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowanym w systemie ATC pod kodem N06AB06. Lek ten wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakodynamicznych, które warunkują jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń psychicznych.¹

Mechanizm działania sertraliny

Sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Efekt ten prowadzi do nasilenia działania serotoniny w modelach zwierzęcych. Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina. W dawkach terapeutycznych lek skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi.²

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały, aby sertralina wywoływała działanie stymulujące, sedatywne, cholinolityczne czy kardiotoksyczne. Podobnie w kontrolowanych badaniach klinicznych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano działania sedatywnego ani wpływu na sprawność psychomotoryczną.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Co istotne, lek nie wykazuje powinowactwa do licznych receptorów, w tym muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA-ergicznych ani benzodiazepinowych. Ta specyficzność działania przyczynia się do korzystnego profilu bezpieczeństwa leku.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Ten efekt jest charakterystyczny również dla innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁵

Potencjał uzależniający

Badania kliniczne nie wykazały, aby sertralina posiadała potencjał uzależniający. W kontrolowanym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym, oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała subiektywnych odczuć wskazujących na możliwość nadużywania leku. W przeciwieństwie do sertraliny, zarówno alprazolam jak i d-amfetamina były oceniane znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem preparatu, wywoływania euforii oraz potencjału uzależniającego.⁶

Sertralina nie wywołuje ani stymulacji, ani niepokoju typowych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i nie powoduje zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu. Dodatkowo, sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak też nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u małp rezus.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniach klinicznych. W badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, u których wystąpiła odpowiedź po 8-tygodniowej otwartej fazie leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę, przeprowadzono randomizację do grupy kontynuującej terapię sertraliną lub otrzymującej placebo przez 44 tygodnie w warunkach podwójnie ślepej próby. Wyniki wykazały statystycznie istotnie mniejszą częstość nawrotów w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo.⁸

Średnia dawka sertraliny u osób, które ukończyły badanie wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł 83,4% w grupie sertraliny wobec 60,8% w grupie placebo, co potwierdza wysoką skuteczność leku w długoterminowej terapii depresji.⁹

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

W leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) dane połączone z trzech badań w populacji ogólnej wskazują na zróżnicowany odsetek odpowiedzi w zależności od płci. U mężczyzn zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie w porównaniu do kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej z wynikami dodatnimi, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na sertralinę w porównaniu z placebo był zbliżony (kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%).¹⁰

W połączonych badaniach populacji ogólnej wzięło udział 184 mężczyzn i 430 kobiet, co sprawia, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. U mężczyzn zaobserwowano wpływ innych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, różnice w źródle urazu i inne czynniki, które korelują ze zmniejszeniem efektu terapeutycznego sertraliny.¹¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

Wpływ sertraliny na elektrofizjologię serca badano w szczegółowym badaniu poświęconym odstępowi QTc. Badanie przeprowadzono na zdrowych ochotnikach po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej). Górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości odstępu QTcF między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekroczyła ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹²

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p < 0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tj. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Sertraline Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 13

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K)

Skuteczność i bezpieczeństwo sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę oceniano u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K). Po tygodniowej fazie wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, pacjentów przydzielono losowo do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. U dzieci w wieku 6-12 lat zastosowano początkową dawkę 25 mg.¹⁴

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według kilku skal oceny klinicznej w porównaniu do grupy placebo:

• Skala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• Skala NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• Skala CGI Improvement (p = 0,002)

Dodatkowo zaobserwowano tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁵

W skali CY-BOCs średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, natomiast w grupie otrzymującej sertralinę średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87.¹⁶

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem CY-BOCs (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,03).¹⁷

Należy podkreślić, że brakuje długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności sertraliny w tej grupie dzieci i młodzieży, a dane dotyczące dzieci poniżej 6 lat nie są dostępne.¹⁸

Porejestracyjne badanie bezpieczeństwa SPRITES

Obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES (trwające do 3 lat) objęło 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie rozwoju funkcji poznawczych, dojrzewania emocjonalnego, fizycznego i płciowego.¹⁹

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniano:

• Funkcje poznawcze – za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• Regulację emocjonalno-behawioralną – za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF
• Dojrzałość fizyczno-płciową – na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium dojrzewania wg skali Tannera

Należy przypomnieć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży wyłącznie dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.²⁰

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²¹

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka (średnia zmiana w standaryzowanych wartościach z < 0,5 SD). W przyroście masy ciała stwierdzono zależność typu dawka-odpowiedź.<sup data-drug="Sertraline Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 22