Właściwości farmakokinetyczne sertraliny

Sertralia jest lekiem przeciwdepresyjnym z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lek w organizmie człowieka, z uwzględnieniem różnic między poszczególnymi grupami pacjentów.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sertraliny w dawkach terapeutycznych (50-200 mg) raz na dobę przez okres 14 dni, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) obserwuje się po 4,5 do 8,4 godzinach od momentu przyjęcia leku. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że pokarm nie wywiera znaczącego wpływu na biodostępność sertraliny w postaci tabletek, co daje elastyczność w zakresie pory podawania leku.¹

Dystrybucja

Sertralina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 98%. Ten wysoki wskaźnik wiązania z białkami może mieć znaczenie przy równoczesnym stosowaniu innych leków o podobnym profilu wiązania i wpływać na potencjalne interakcje.²

Metabolizm

Sertralina podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co oznacza, że zanim lek dotrze do krążenia ogólnoustrojowego, znaczna jego część jest metabolizowana w wątrobie. W oparciu o dane kliniczne oraz wyniki badań in vitro wykazano, że sertralina jest metabolizowana wieloma szlakami enzymatycznymi, w tym przez:

• enzymy CYP3A4
• enzymy CYP2C19
• enzymy CYP2B6

Istotnym aspektem farmakokinetycznym jest fakt, że zarówno sertralina, jak i jej główny metabolit – desmetylosertralina, są substratami P-glikoproteiny w warunkach in vitro, co może wpływać na transport leku przez bariery biologiczne.³

Eliminacja

Średni okres półtrwania sertraliny wynosi około 26 godzin, z zakresem od 22 do 36 godzin. To relatywnie długi okres półtrwania ma istotne konsekwencje kliniczne:

• umożliwia dawkowanie raz na dobę
• prowadzi do około dwukrotnej kumulacji leku, osiągającej stężenia stanu stacjonarnego po około tygodniu regularnego stosowania

W przypadku głównego metabolitu – N-desmetylosertraliny, okres półtrwania jest znacznie dłuższy i wynosi od 62 do 104 godzin. Zarówno sertralina, jak i N-desmetylosertralina podlegają intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane zarówno z kałem, jak i z moczem, w zbliżonych proporcjach. Co istotne, jedynie niewielka ilość niezmienionej sertraliny (<0,2%) jest wydalana z moczem, co wskazuje na dominujący udział metabolizmu w procesie eliminacji leku.⁴

Liniowość farmakokinetyki

Profil farmakokinetyczny sertraliny wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie dawek terapeutycznych od 50 do 200 mg. Oznacza to, że dwukrotne zwiększenie dawki prowadzi do dwukrotnego wzrostu stężenia leku w osoczu, co ułatwia przewidywanie efektów klinicznych przy modyfikacji dawkowania.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono w grupie 29 dzieci w wieku 6-12 lat oraz 32 nastolatków w wieku 13-17 lat z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. U wszystkich pacjentów stosowano stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia 200 mg/dobę w ciągu 32 dni, przy czym stosowano dwa schematy dawkowania:

• rozpoczynanie od dawki 25 mg z jej stopniowym zwiększaniem
• rozpoczynanie od dawki 50 mg z jej stopniowym zwiększaniem

Warto podkreślić, że oba schematy dawkowania były równie dobrze tolerowane przez pacjentów. Przy dawce 200 mg/dobę, stężenia sertraliny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w wieku 6-12 lat były znacząco większe:

• o około 35% większe niż u młodzieży w wieku 13-17 lat
• o około 21% większe niż w grupie referencyjnej dorosłych

Nie zaobserwowano istotnych różnic klirensu między chłopcami a dziewczętami. Z uwagi na te wyniki, u dzieci, szczególnie tych o małej masie ciała, zaleca się stosowanie niższej dawki początkowej (25 mg) i stopniowe zwiększanie dawki o 25 mg. W przypadku młodzieży, dawkowanie może być zbliżone do schematu stosowanego u dorosłych.⁶

Młodzież i osoby w podeszłym wieku

Profil farmakokinetyczny sertraliny u młodzieży oraz osób w podeszłym wieku nie wykazuje istotnych różnic w porównaniu z osobami dorosłymi w przedziale wiekowym od 18 do 65 lat. Ta informacja ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje, że modyfikacja dawki wyłącznie ze względu na wiek u osób starszych nie jest konieczna, jeśli nie współistnieją inne czynniki wpływające na farmakokinetykę leku.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby dochodzi do znaczących zmian w farmakokinetyce sertraliny:

• wydłużenie okresu półtrwania leku
• trzykrotny wzrost wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie)

Te zmiany mają istotne implikacje kliniczne i uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego nie obserwowano istotnej kumulacji sertraliny. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że głównym szlakiem eliminacji leku jest metabolizm wątrobowy, a wydalanie nerkowe niezmienionej postaci leku stanowi zaledwie niewielki odsetek całkowitej eliminacji. Stąd, modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie jest konieczna.⁹

Farmakogenomika

Istotnym aspektem farmakokinetyki sertraliny są również uwarunkowania genetyczne. U osób wolno metabolizujących leki z udziałem enzymu CYP2C19 stężenie sertraliny w osoczu jest większe o około 50% w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi. Ma to związek z genetycznym polimorfizmem tego enzymu. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednak jednoznacznie określone. W praktyce klinicznej zaleca się indywidualne dostosowanie dawki sertraliny w oparciu o odpowiedź kliniczną pacjenta, niezależnie od jego profilu genetycznego.¹⁰