Właściwości farmakodynamiczne leku Sertralina Krka

Sertralina Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki psychoanaleptyczne, a dokładniej do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowanych kodem ATC: N06AB06. Lek ten wykazuje charakterystyczny profil farmakodynamiczny, który wpływa na jego skuteczność w leczeniu zaburzeń depresyjnych i innych wskazań.¹

Mechanizm działania

Sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Substancja ta nasila działanie 5HT u zwierząt, jednocześnie wykazując jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. W dawkach terapeutycznych sertralina efektywnie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi.²

W badaniach na modelach zwierzęcych nie zaobserwowano, aby lek wykazywał działanie stymulujące, sedatywne, cholinolityczne lub kardiotoksyczne. Również kontrolowane badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że sertralina nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie zwiększa aktywności katecholaminergicznej. Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest brak powinowactwa do licznych receptorów, w tym: muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA oraz receptorów benzodiazepinowych.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu, co jest efektem obserwowanym również w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁵

Potencjał uzależniający

Przeprowadzone badania nie wykazały, aby sertralina powodowała skłonność do nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał uzależniający sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała dodatnich działań subiektywnych, które mogłyby wskazywać na możliwość nadużywania.⁶

W przeciwieństwie do sertraliny, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo w kontekście satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii oraz możliwości nadużywania. Sertralina nie wykazuje działania stymulującego ani nie wywołuje niepokoju charakterystycznego dla d-amfetaminy, jak również nie powoduje działania uspokajającego ani zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.⁷

W badaniach na małpach rezus sertralina nie działała jako dodatnie wzmocnienie u zwierząt szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, a także nie zastępowała d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.⁸

Elektrofizjologia serca

Szczegółowe badanie poświęcone odstępowi QTc, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), wykazało pewien wpływ na parametry elektrofizjologiczne serca. Górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekroczyła ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.⁹

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p <0,0001]. Na podstawie modelu zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią ustalono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tj. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność kliniczną sertraliny w leczeniu epizodów dużej depresji potwierdzono w badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją. Pacjenci, którzy wykazali odpowiedź na leczenie pod koniec wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy terapii sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę, zostali następnie zrandomizowani (n=295) do kontynuacji leczenia sertraliną w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 44 tygodnie w warunkach podwójnie ślepej próby.¹¹

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów w grupie leczonej sertraliną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł 83,4% w grupie otrzymującej sertralinę w porównaniu do 60,8% w grupie otrzymującej placebo.¹²

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

Efektywność sertraliny w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) została oceniona w trzech badaniach klinicznych. Analiza połączonych danych z tych badań wskazuje na różnice w odpowiedzi na leczenie w zależności od płci pacjenta – u mężczyzn zaobserwowano niższy odsetek odpowiedzi niż u kobiet.¹³

W dwóch badaniach populacji ogólnej, które dostarczyły wyników pozytywnych, odsetek kobiet i mężczyzn reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%). Należy jednak zauważyć, że w analizowanych badaniach liczba pacjentów – mężczyzn (184) i kobiet (430) – była nierówna, co sprawia, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej udokumentowane.¹⁴

W przypadku mężczyzn zaobserwowano wyraźny wpływ innych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania zaburzenia, czy specyfika źródła urazu, które korelują ze zmniejszeniem efektu działania leku.¹⁵

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sertraliny w dawkach od 50 do 200 mg/dobę w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, z rozpoznanym zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K).¹⁶

Metodyka badania obejmowała tygodniową fazę wstępną prowadzoną metodą pojedynczo ślepej próby, po której pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg.¹⁷

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według kilku skal oceny:

• Skala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – istotna statystycznie poprawa (p = 0,005)
• Skala NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – istotna statystycznie poprawa (p = 0,019)
• Skala CGI Improvement – istotna statystycznie poprawa (p = 0,002)
• Skala CGI Severity – tendencja do większej poprawy (p = 0,089)

¹⁸

W skali CY-BOCS, która była podstawową miarą skuteczności, zaobserwowano następujące wyniki:

¹⁹

W analizie post hoc za osoby odpowiadające na leczenie uznano pacjentów z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego. W grupie pacjentów leczonych sertraliną było 53% osób odpowiadających na leczenie, w porównaniu do 37% pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,03).²⁰

Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży, jak również danych dotyczących stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.²¹