Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sartesta 5 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sartesta

Prezentowane poniżej dane przedkliniczne dotyczą produktu leczniczego Sartesta, zawierającego kombinację dwóch substancji czynnych: amlodypiny i walsartanu. Dane obejmują wyniki badań na zwierzętach dotyczące toksyczności skojarzenia substancji aktywnych oraz indywidualnych składników, a także ich wpływu na rozród, mutagenność i potencjał rakotwórczy.¹

Toksyczność skojarzenia amlodypiny i walsartanu

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne. Szczególną uwagę zwraca wpływ skojarzenia na przewód pokarmowy oraz układ moczowy.²

Wpływ na przewód pokarmowy

U samców szczurów wykazano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu odpowiadającym 1,9-krotności dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotności dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy zwiększonym narażeniu obserwowano bardziej zaawansowane zmiany w postaci owrzodzeń i nadżerek błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i samców. Co istotne, podobne zmiany stwierdzono również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg.³

Wpływ na układ moczowy

Badania na zwierzętach wykazały zmiany w nerkach przy narażeniu odpowiadającym 8-13-krotności dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 7-8-krotności dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Zaobserwowano:⁴

• Zwiększenie częstości występowania i ciężkości bazofilii/szkliwienia kanalików nerkowych
• Rozstrzeń kanalików nerkowych
• Występowanie wałeczków nerkowych
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne
• Przerost błony środkowej tętniczek

Podobne zmiany obserwowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg.⁵

Badania rozwoju zarodka i płodu

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zwiększoną częstość występowania:⁶

• Rozszerzonych moczowodów
• Zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka
• Nieskostniałych paliczków kończyn przednich

Efekty te obserwowano przy narażeniu na około 12-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 10-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Rozszerzone moczowody stwierdzono również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan (narażenie odpowiadające 12-krotności dawki klinicznej 160 mg). W badaniu zaobserwowano jedynie nieznaczne objawy toksyczności u matki (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka niewywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych odpowiadała 3-krotności dawki klinicznej walsartanu i 4-krotności dawki klinicznej amlodypiny (na podstawie AUC).⁷

Dla poszczególnych składników preparatu Sartesta nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne ani rakotwórcze.⁸

Przedkliniczne dane dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych zaburzeń przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁹

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ amlodypiny na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy podawaniu dawki do 10 mg/kg na dobę (8-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania przeprowadzono podając samcom lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹⁰

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg na dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹³

Przedkliniczne dane dotyczące walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹⁴

Toksyczny wpływ walsartanu na rozród i rozwój potomstwa

U szczurów stosowanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg masy ciała na dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji powodowało:¹⁵

• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Zwolnienie przyrostu masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Dawka 600 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu podania doustnego dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁶

Wpływ walsartanu na układ krwiotwórczy i nerki

W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa, stosowanie dużych dawek walsartanu (200 do 600 mg/kg masy ciała) u szczurów powodowało:¹⁷

• Zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Obniżenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki te (200 do 600 mg/kg masy ciała na dobę) są około 6- i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu podania doustnego dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁸

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale bardziej nasilone zmiany, szczególnie w nerkach, gdzie rozwinęła się nefropatia obejmująca zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.¹⁹

W obu gatunkach (szczurów i małp marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany są konsekwencją farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.²⁰