Właściwości farmakodynamiczne leku Sartesta

Produkt leczniczy Sartesta należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, w kategorii preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Lek zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz walsartan (antagonista receptorów angiotensyny II). Skojarzenie to wywiera działanie addytywne w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego, skutkując większą redukcją wartości ciśnienia niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Działanie terapeutyczne skojarzenia amlodypiny z walsartanem

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego, które jest zależne od dawki i obejmuje cały zakres dawek terapeutycznych. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez pełną dobę (24 godziny).²

Skuteczność leku została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało skojarzenie amlodypiny z walsartanem raz na dobę. Badania obejmowały dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym nadciśnieniem samoistnym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym w pozycji siedzącej wynoszącym ≥95 mmHg i <110 mmHg. Z badań wykluczono osoby z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, m.in. z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz z zawałem serca lub udarem mózgu w ciągu roku przed włączeniem do badania.³

Skuteczność u pacjentów niereagujących na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych, u pacjentów nie reagujących odpowiednio na monoterapię walsartanem w dawce 160 mg, udokumentowano znaczącą poprawę po dodaniu amlodypiny. Normalizację ciśnienia krwi (definiowaną jako ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) uzyskano u 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg w skojarzeniu z walsartanem 160 mg oraz u 62% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 5 mg z walsartanem 160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg i 3,9/2,9 mmHg, w porównaniu do pacjentów, którzy pozostali na monoterapii walsartanem.⁴

Podobne wyniki uzyskano w analogicznym badaniu u pacjentów niereagujących na monoterapię amlodypiną w dawce 10 mg. Normalizację ciśnienia krwi osiągnięto u 78% pacjentów otrzymujących skojarzenie amlodypiny 10 mg z walsartanem 160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.⁵

Skuteczność w umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu badano również u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg). W kontrolowanym substancją czynną badaniu u 130 pacjentów z wyjściowym ciśnieniem krwi 171/113 mmHg, terapia skojarzona amlodypiną i walsartanem w dawce początkowej 5 mg + 160 mg, zwiększonej do 10 mg + 160 mg, spowodowała obniżenie ciśnienia krwi o 36/29 mmHg. Dla porównania, skojarzenie lizynoprylu z hydrochlorotiazydem (dawka wyjściowa 10 mg + 12,5 mg, zwiększona do 20 mg + 12,5 mg) skutkowało obniżeniem ciśnienia o 32/28 mmHg.⁶

Bezpieczeństwo i utrzymywanie działania podczas długotrwałego leczenia

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających działanie przeciwnadciśnieniowe skojarzenia amlodypiny i walsartanu utrzymywało się przez ponad rok. Co istotne, nagłe odstawienie leku nie powodowało szybkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego, co świadczy o braku efektu odbicia.⁷

Na skuteczność leczenia skojarzonego nie miały wpływu takie czynniki jak wiek, płeć, rasa pacjentów czy współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²).⁸

Należy podkreślić, że skojarzenie amlodypiny i walsartanu było badane wyłącznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poszczególne składniki były natomiast badane również w innych populacjach: walsartan u pacjentów po zawale serca i z niewydolnością serca, a amlodypina u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina, jeden z głównych składników produktu Sartesta, należy do grupy antagonistów wapnia i działa poprzez hamowanie napływu jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁰

Badania wykazały, że amlodypina przyłącza się zarówno do miejsc wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń jest uzależniona od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek poprzez specjalne kanały jonowe.¹¹

Wpływ amlodypiny na układ sercowo-naczyniowy

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, obniżeniu ciśnienia podczas długotrwałego podawania nie towarzyszy znacząca zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu. Skuteczność amlodypiny koreluje z jej stężeniem w osoczu zarówno u osób młodych, jak i w podeszłym wieku.¹²

Wpływ amlodypiny na czynność nerek

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny wykazują korzystny wpływ na hemodynamikę nerkową – zmniejszają nerkowy opór naczyniowy, zwiększają współczynnik przesączania kłębuszkowego oraz efektywny nerkowy przepływ osocza. Wszystkie te efekty zachodzą bez wywoływania zmian frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.¹³

Wpływ amlodypiny na czynność serca

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (lub marszu) u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną wykazywały jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na wartość dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory czy objętość wyrzutową. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała ujemnego działania inotropowego (zmniejszającego kurczliwość mięśnia sercowego) – nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹⁴

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁵

Badanie ALLHAT – kliniczne znaczenie amlodypiny

Istotne dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa amlodypiny dostarczyło randomizowane, podwójnie zaślepione badanie chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). W badaniu tym porównywano nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z terapią standardową opartą na diuretyku tiazydowym – chlorotalidonie (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁶

Do badania włączono łącznie 33 357 pacjentów w wieku ≥55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy charakteryzowali się co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej, takim jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem), udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%) lub aktywne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogólnie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 17}

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Analiza wyników nie wykazała istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,98 (95% przedział ufności [0,90-1,07], p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs. 7,7%, RR=1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Natomiast nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi (RR=0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny, w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan, drugi z aktywnych składników produktu Sartesta, jest doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Podwyższone stężenie angiotensyny II w osoczu, będące rezultatem blokady receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co potencjalnie równoważy efekty pobudzenia receptora AT1.¹⁹

Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i wykazuje wybitnie wysokie powinowactwo do tego receptora – około 20 000 razy większe niż do receptora AT2.²⁰

Selektywność działania walsartanu

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE, kininaza II), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz powodującego rozpad bradykininy. Dzięki brakowi wpływu na ACE i brakowi działania na stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej powodują kaszel jako działanie niepożądane w porównaniu z inhibitorami ACE.²¹

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u stosujących inhibitory ACE (7,9%, p<0,05). W innym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 22

Co istotne, walsartan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają ważną rolę w regulacji sercowo-naczyniowej.²³

Profil farmakodynamiczny walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze, nie wpływając przy tym na częstość tętna. U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki, działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku.²⁴

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, pełne działanie przeciwnadciśnieniowe jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres długotrwałej terapii. Co szczególnie istotne, nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” (rebound effect) ani innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.²⁵

Bezpieczeństwo podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Analizując bezpieczeństwo pełnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), należy wziąć pod uwagę wyniki dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).²⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁷

W obu badaniach nie wykazano istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia przy stosowaniu podwójnej blokady układu RAA w porównaniu z monoterapią.²⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych pomiędzy różnymi inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA), wyniki te można uznać za reprezentatywne dla całych klas tych leków. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Podobne wnioski dotyczące bezpieczeństwa wynikają również z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu, bezpośredniego inhibitora reniny, do standardowej terapii inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo, a także większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich powikłań takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³⁰