Właściwości farmakokinetyczne leku Sartesta – charakterystyka ogólna

Sartesta to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne – amlodypinę (w postaci amlodypiny maleinianu) oraz walsartan, występujący w trzech wariantach dawek: 5 mg + 80 mg, 5 mg + 160 mg oraz 10 mg + 160 mg. Obie substancje charakteryzują się farmakokinetyką liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększeniem dawki leku¹.

Farmakokinetyka skojarzenia amlodypiny i walsartanu

Po doustnym podaniu produktu Sartesta, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w różnym czasie dla poszczególnych substancji czynnych: walsartan osiąga maksymalne stężenie po około 3 godzinach, natomiast amlodypina po 6-8 godzinach od przyjęcia leku². Szybkość i zakres wchłaniania obu substancji w produkcie złożonym odpowiadają ich biodostępności przy podaniu w postaci oddzielnych tabletek, co świadczy o braku istotnych interakcji między składnikami na poziomie wchłaniania³.

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Po podaniu dawki terapeutycznej osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 6-12 godzinach⁴. Biodostępność bezwzględna amlodypiny wynosi od 64% do 80%, co wskazuje na dobre wchłanianie substancji z przewodu pokarmowego⁵. Istotną cechą amlodypiny jest fakt, że przyjmowanie jej z pokarmem nie wpływa na biodostępność, co zwiększa elastyczność stosowania leku⁶.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co sugeruje znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach⁷. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w wysokim stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza, co wpływa na jej biodostępność i czas działania⁸.

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieczynnych metabolitów⁹. Jest to ważna informacja, ponieważ wskazuje na możliwość kumulacji leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30-50 godzin¹⁰. Długi okres półtrwania pozwala na dawkowanie raz na dobę. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po 7-8 dniach regularnego stosowania¹¹. Z organizmu wydalane jest 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów z moczem¹².

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, po 2-4 godzinach¹³. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%, co jest wartością relatywnie niską¹⁴. Istotny jest wpływ pokarmu na wchłanianie walsartanu – pokarm zmniejsza całkowite narażenie na walsartan (mierzone jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%¹⁵. Jednakże, od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszeniu AUC nie towarzyszy klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez¹⁶.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek¹⁷. Walsartan, podobnie jak amlodypina, w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy¹⁸.

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów¹⁹. W osoczu można zidentyfikować hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu) i nie wykazuje aktywności farmakologicznej²⁰.

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z szybką fazą eliminacji (t½α < 1 h) i wolniejszą fazą eliminacji końcowej (t½ß około 9 h)<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α 21. Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a mniejsza część (około 13% dawki) z moczem, głównie w postaci niezmienionej²². Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego)²³. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin²⁴.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu Sartesta brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania u osób poniżej 18. roku życia²⁵.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) obserwuje się pewne zmiany farmakokinetyczne obu składników leku Sartesta:

• Dla amlodypiny – czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny jak u młodszych pacjentów, jednak klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji²⁶
• Dla walsartanu – średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny²⁸. W przypadku walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, również nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym narażeniem na substancję²⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają istotnie na farmakokinetykę obu składników leku Sartesta:

• Amlodypina – dostępne są ograniczone dane kliniczne, jednak wiadomo, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%³⁰
• Walsartan – u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowite narażenie na walsartan (mierzone wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała³¹

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z chorobami wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Sartesta³².

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników produktu Sartesta

Interakcje farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny i walsartanu w produkcie Sartesta nie obserwuje się istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymi składnikami, ponieważ biodostępność obu substancji w produkcie złożonym odpowiada ich biodostępności przy podaniu w postaci oddzielnych preparatów³³.

Ze względu na różnice w metabolizmie składników, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji na obie substancje czynne, przy czym efekt ten jest bardziej zaznaczony w przypadku walsartanu (dwukrotne zwiększenie AUC)³⁴ niż amlodypiny (zwiększenie AUC o 40-60%)³⁵.

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie ekspozycji na obie substancje czynne, co jest spowodowane zmniejszeniem klirensu zarówno amlodypiny, jak i walsartanu³⁶.