Charakterystyka farmakodynamiczna oktreotydu

Oktreotyd, substancja czynna produktu leczniczego Sandostatin LAR, jest syntetycznym oktapeptydem będącym pochodną naturalnie występującej somatostatyny. Wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak somatostatyna, jednak charakteryzuje się znacząco dłuższym okresem działania. Jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.²

Wpływ na wydzielanie hormonów

Badania u zdrowych ochotników potwierdziły, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje szereg procesów fizjologicznych:³

• Uwalnianie hormonu wzrostu (GH) stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę⁴
• Poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę⁵
• Uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)⁶

Istotną różnicą w porównaniu z somatostatyną jest fakt, że oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią).⁷

Działanie terapeutyczne w różnych jednostkach chorobowych

Akromegalia

U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, który jest galenową postacią oktreotydu przeznaczoną do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy. Prowadzi to do stałego zmniejszania stężenia hormonu wzrostu i normalizacji stężenia IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) w surowicy u większości pacjentów.⁸

Klinicznie obserwuje się znaczne zmniejszenie nasilenia objawów chorobowych, takich jak:⁹

• Bóle głowy
• Nadmierne pocenie się
• Parestezje
• Zmęczenie
• Bóle kości i stawów
• Zespół cieśni nadgarstka

W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu, stosowanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o ponad 20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).^{20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).”>10}

U poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH odnotowano, że produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Należy jednak pamiętać, że nie należy opóźniać leczenia chirurgicznego.¹¹

Guzy żołądka, jelit i trzustki

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową.¹² Poniżej przedstawiono działanie oktreotydu w leczeniu różnych typów guzów neuroendokrynnych:

Rakowiaki

Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.¹³

VIPoma

Guzy te biochemicznie charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP – vasoactive intestinal peptide). W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co prowadzi do poprawy jakości życia pacjenta.¹⁴

Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo.¹⁵

U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych.¹⁶

Glukagonoma

U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.¹⁷

Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Lek łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem.¹⁸

Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.¹⁹

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez te leki.²⁰

Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny.²¹

Insulinoma

Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją.²²

U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.²³

Zaawansowane guzy neuroendokrynne

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.²⁴

W badaniu 85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta.²⁵

Główne kryteria włączenia do badania obejmowały:²⁶

• Brak wcześniejszego leczenia
• Histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne
• Pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.²⁷

Wyniki badania przedstawiały się następująco:²⁸

• W analizie populacji intent-to-treat (ITT) odnotowano 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 41 w grupie placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015)
• W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 40 w grupie placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072)²⁹
• Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesiąca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo³⁰
• W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 przypadkach w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w 38 przypadkach w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036)³¹

Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59).³²

Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo.³³

Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana.³⁴

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa.³⁵

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.³⁶

Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.³⁷