Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku

Propafenon występuje jako racemiczna mieszanina S-propafenonu i R-propafenonu. Lek charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką, która wykazuje zmienność genetyczną, co ma istotny wpływ na jego metabolizm i działanie terapeutyczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym propafenonu chlorowodorku obserwuje się maksymalne stężenie w osoczu po około 2-3 godzinach. Lek podlega istotnemu metabolizmowi w wątrobie podczas pierwszego przejścia z udziałem izoenzymu CYP2D6, osiągając stężenie wysycenia. Biodostępność propafenonu zależy od kilku czynników, w tym wielkości podanej dawki oraz zastosowanej postaci farmaceutycznej.²

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę propafenonu jest zróżnicowany. W badaniach z pojedynczą dawką wykazano, że pokarm zwiększa zarówno maksymalne stężenie leku w osoczu jak i jego biodostępność. Jednak podczas wielokrotnego podawania dawek u zdrowych pacjentów nie zaobserwowano istotnego wpływu pokarmu na biodostępność propafenonu.³

Dystrybucja

Propafenon po wchłonięciu podlega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,9 do 3,0 l/kg, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza jest wysokie, ale zależne od stężenia propafenonu – przy stężeniu 0,25 μg/ml wynosi 97,3%, natomiast przy wyższych stężeniach (100 μg/ml) zmniejsza się do 81,3%.⁴

Metabolizm i genetycznie uwarunkowany polimorfizm

Metabolizm propafenonu chlorowodorku wykazuje genetycznie uwarunkowany dymorfizm, co oznacza istnienie dwóch typów pacjentów różniących się szybkością przekształcania leku:⁵

• Pacjenci szybko metabolizujący – stanowią ponad 90% populacji; u tych osób propafenon jest szybko i intensywnie metabolizowany, a okres półtrwania wynosi 2-10 godzin. Metabolism zachodzi z udziałem specyficznych izoenzymów:⁶
• Pacjenci wolno metabolizujący – stanowią mniej niż 10% populacji; u tych osób metabolit 5-hydroksypropafenonu nie powstaje wcale lub powstaje w minimalnych ilościach. Okres półtrwania propafenonu u tych pacjentów jest wydłużony i wynosi 10-32 godzin.⁷

Tworzenie metabolitów

W wyniku metabolizmu propafenonu powstają dwa aktywne metabolity:

• 5-hydroksypropafenon – powstaje przy udziale izoenzymu CYP2D6
• N-depropylopropafenon (norpropafenon) – powstaje przy udziale izoenzymów CYP3A4 oraz CYP1A2⁸

Eliminacja

Klirens propafenonu wynosi od 0,67 do 0,81 l/h/kg. Parametr ten, podobnie jak okres półtrwania, zależy od genetycznie uwarunkowanego statusu metabolicznego pacjenta.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w zależności od metabolizmu

W zależności od typu metabolizmu, farmakokinetyka propafenonu wykazuje odmienne właściwości:

Pomimo różnic farmakokinetycznych między pacjentami szybko i wolno metabolizującymi propafenon, schemat dawkowania leku jest taki sam dla wszystkich pacjentów. Wynika to z faktu, że po podawaniu leku przez 3-4 dni osiągany jest stan stacjonarny, który niweluje różnice między pacjentami o różnym statusie metabolicznym.¹⁰