Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rozaduo

Badania przedkliniczne produktu Rozaduo (trawoprost 40 mikrogramów/ml + tymolol 5 mg/ml) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji złożonej. Wyniki tych badań pozwalają na dokładną ocenę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku, zanim zostanie on wprowadzony do praktyki klinicznej.¹

Badania toksyczności skojarzonego preparatu

W badaniach na małpach wykazano, że podawanie preparatu zawierającego trawoprost i tymolol w stężeniach 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu, aplikowanego dwa razy na dobę, powodowało charakterystyczne zmiany oczne. Obserwowano zwiększenie szpary powiekowej oraz nasilenie pigmentacji tęczówki, co jest efektem typowym dla leków z grupy prostanoidów podawanych do oka.²

Przeprowadzono również badania na hodowlach ludzkich komórek rogówki oraz na królikach, które oceniały miejscową toksyczność preparatu na powierzchnię oka. Wykazano, że produkt zawierający trawoprost i tymolol konserwowany polyquaternium-1 charakteryzował się minimalnym działaniem toksycznym na powierzchni oka w porównaniu do kropli do oczu zawierających chlorek benzalkoniowy jako konserwant.³

Badania toksyczności trawoprostu

W badaniach oceniających bezpieczeństwo stosowania samego trawoprostu, substancję podawano miejscowo małpom do prawego worka spojówkowego w stężeniu do 0,012%, dwa razy na dobę przez okres jednego roku. W tych warunkach nie zaobserwowano żadnych ogólnoustrojowych działań toksycznych.⁴

Przeprowadzono rozbudowane badania toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy, króliki) z zastosowaniem drogi ogólnoustrojowej. Obserwowane efekty wiązały się z agonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i obejmowały:⁵

• Wczesną śmiertelność płodów – zjawisko to zaobserwowano w badaniach na modelach zwierzęcych
• Poimplantacyjną utratę płodów – efekt występujący przy znacznie wyższych dawkach niż dawki stosowane klinicznie
• Działania toksyczne na płód – obejmujące zaburzenia rozwojowe w fazie organogenezy

Szczególnie istotne dane uzyskano po ogólnoustrojowym podawaniu trawoprostu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy. Stosowanie dawek ponad 200 razy większych od dawek klinicznych powodowało zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych.⁶

W badaniach farmakokinetycznych u ciężarnych samic szczurów, którym podawano znakowany izotopowo 3H-trawoprost, wykryto niewielki poziom radioaktywności w płynie owodniowym i tkankach płodu, co wskazuje na częściowe przenikanie leku przez barierę łożyskową.⁷

Badania wpływu trawoprostu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływ na utratę płodów u szczurów i myszy. Efekt ten obserwowano z dużą częstością przy następujących parametrach:⁸

Badania toksyczności tymololu

Dane niekliniczne dotyczące tymololu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁹

Wpływ tymololu na rozrodczość badano w modelach zwierzęcych. Zaobserwowano następujące efekty:¹⁰

• Opóźnienie kostnienia u płodów szczurów – przy stosowaniu dawek 7000 razy przekraczających dawkę kliniczną; efekt ten nie wpływał niekorzystnie na rozwój pourodzeniowy
• Zwiększenie resorpcji płodów u królików – obserwowane po stosowaniu dawek 14 000 razy przekraczających dawkę kliniczną stosowaną u ludzi

Warto podkreślić, że efekty rozwojowe obserwowane w badaniach tymololu występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej, co sugeruje bezpieczeństwo stosowania tej substancji w standardowych dawkach terapeutycznych.¹¹