Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Bluefish 15 mg; 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Rivaroxaban Bluefish (15 mg i 20 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem.²

W przypadku dawek 15 mg i 20 mg stopień wchłaniania jest zależny od przyjmowania pokarmu. Biodostępność po podaniu doustnym tabletki 20 mg na czczo wynosi 66%. Natomiast przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność. Z tego względu rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę przy podaniu na czczo. Przy przyjmowaniu po posiłku, dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się ograniczenie wchłaniania ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁵

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i w konsekwencji do zmniejszonej ekspozycji na lek.⁶

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg była porównywalna przy podaniu doustnym w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następującym po tym płynnym posiłkiem, w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi – w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu charakteryzuje się tym, że około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2, oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁰

W osoczu ludzkim niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem – nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/godzinę, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania wydłuża się do 11-13 godzin.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że płeć nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo to nie ma konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹³

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na masę ciała.¹⁴

Różnice etniczne

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. To wskazuje, że pochodzenie etniczne nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę leku.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od ich nasilenia:¹⁶

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁷
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁸
• Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁹

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.²¹

Zaburzenie czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:²²

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min.²³

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (92-95%), nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) mierzona w 2-4 godziny oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu odpowiadające maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l.²⁵

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Stwierdzono, że:²⁶

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax.²⁷
• Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁸
• Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 mcg/L).²⁹

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³⁰

Dzieci i młodzież

Produkt Rivaroxaban Bluefish (opakowanie rozpoczynające leczenie) jest przeznaczony wyłącznie do leczenia osób dorosłych i nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.³¹