Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Revival

Ocena bezpieczeństwa olmesartanu medoksomilu w warunkach przedklinicznych obejmowała szereg badań na zwierzętach laboratoryjnych, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Badania te koncentrowały się na różnych aspektach toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność przewlekła

W badaniach przewlekłej toksyczności przeprowadzonych na szczurach i psach olmesartan medoksomil wywoływał skutki podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu innych antagonistów receptora angiotensyny II (AT1) oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Główne zaobserwowane zmiany obejmowały:²

• Zmiany w parametrach nerkowych – zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, będące wynikiem czynnościowych zmian w nerkach wywołanych zablokowaniem receptorów AT1
• Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym – zmniejszenie masy mięśnia sercowego
• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Histopatologiczne zmiany w nerkach – zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej oraz poszerzenie cewek nerkowych

Należy podkreślić, że powyższe działania niepożądane wynikają z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu i były również obserwowane w badaniach przedklinicznych innych leków z grupy antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Co istotne, można je było ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.³

U badanych zwierząt (szczury i psy) zaobserwowano ponadto zwiększoną aktywność reniny w osoczu oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Te zmiany są typowe dla całej grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 i wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności wykazały, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne antagonisty receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro. Jednakże w kilku badaniach przeprowadzonych in vivo, w których stosowano bardzo duże dawki olmesartanu medoksomilu (do 2000 mg/kg), nie zaobserwowano podobnego znaczącego działania.⁵

Obszerne dane z badań genotoksyczności sugerują, że występowanie genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne.⁶

Potencjał rakotwórczy

Olmesartan medoksomil został poddany szczegółowej ocenie pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego. Nie wykazano działania karcynogennego w następujących badaniach:⁷

• Dwuletnie badanie na szczurach
• Dwa sześciomiesięczne badania oceniające rakotwórczość w modelu transgenicznych myszy

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał na płodność i nie wykazywał działania teratogennego. Jednak, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, zaobserwowano pewne specyficzne działania:⁸

Narażenie samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i w okresie laktacji prowadziło do:⁹

• Poszerzenia miedniczek nerkowych u samic
• Zmniejszonej przeżywalności potomstwa

Porównując toksyczność olmesartanu medoksomilu u różnych gatunków, wykazano, że był on bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królików niż dla ciężarnych samic szczurów. Mimo to, nie zaobserwowano toksycznego wpływu na płód w badaniach na królikach.¹⁰

Zestawienie wyników badań przedklinicznych

Podsumowując, wyniki badań przedklinicznych olmesartanu medoksomilu (składnik aktywny leku Revival) wskazują na profil bezpieczeństwa typowy dla antagonistów receptora AT1. Większość obserwowanych działań niepożądanych była związana z mechanizmem działania leku i analogiczna do efektów obserwowanych przy stosowaniu innych leków z tej samej grupy terapeutycznej.¹¹