Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych olmesartanu medoksomilu

Revival zawierający olmesartan medoksomil jako substancję czynną charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwnadciśnieniowego.

Wchłanianie i biodostępność

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy farmakologicznej (olmesartanu) pod wpływem esteraz zlokalizowanych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas procesu wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani wydalinach organizmu nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani fragmentów łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu. Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%.¹

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około 2 godzin po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się w sposób zbliżony do liniowego wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, aż do dawki około 80 mg. Warto podkreślić, że pokarmy mają minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co umożliwia przyjmowanie leku Revival niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 99,7%. Pomimo teoretycznej możliwości wystąpienia interakcji polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami przez inne leki, zjawisko to ma małe znaczenie kliniczne, co potwierdzają badania interakcji z warfaryną. Stopień wiązania olmesartanu z krwinkami czerwonymi jest pomijalny. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l.³

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci pacjentów.⁴

Metabolizm i eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/godz (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C, 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą część w kale.⁵

Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i przez wątrobę (około 60%). Cała wykryta promieniotwórczość pochodziła z olmesartanu, co wskazuje na brak istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne.⁶

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji leku mieści się w zakresie od 10 do 15 godzin. Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszych kilku dawek i nie obserwuje się dalszej kumulacji leku po 14 dniach regularnego stosowania. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/godz i jest niezależny od zastosowanej dawki.⁷

Ponieważ znaczna część olmesartanu jest wydalana z żółcią, stosowanie produktu Revival jest przeciwwskazane u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne olmesartanu przeprowadzone u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 16 lat wykazały, że klirens olmesartanu u dzieci i młodzieży jest podobny do klirensu u osób dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Brak jest jednak dostępnych informacji dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) zaobserwowano zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym o około 35% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w bardzo podeszłym wieku (powyżej 75 lat) zwiększenie to wynosiło około 44%. Zjawisko to może być przynajmniej częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek charakterystycznym dla tej grupy wiekowej. ^{75 lat), w porównaniu z pacjentami młodszymi. Może to być przynajmniej częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.”>10}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie wartości AUC w stanie stacjonarnym, które jest proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek:

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania i szczególną ostrożność podczas stosowania olmesartanu medoksomilu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne olmesartanu ulegają zmianie również u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, wartości AUC dla olmesartanu były zwiększone o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹²

Wykazano również zmiany we frakcji niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku, która wynosiła:

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Interakcje farmakologiczne wpływające na parametry farmakokinetyczne

Interakcja z kolesewelamu

Jednoczesne podanie olmesartanu medoksomilu (40 mg) oraz kolesewelamu chlorowodorku (3750 mg) – substancji wiążącej kwasy żółciowe, zdrowym ochotnikom powoduje istotne zmiany w farmakokinetyce olmesartanu:

• Zmniejszenie Cmax o 28%
• Zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku, obserwowany efekt interakcji jest słabszy:

• Zmniejszenie Cmax o 4%
• Zmniejszenie AUC o 15%

Niezależnie od schematu podawania (jednoczesne podanie lub podanie 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem), okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu zostaje skrócony o 50-52%.¹⁴