Właściwości farmakodynamiczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil, substancja czynna produktu leczniczego Revival, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09C A08). Lek ten charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil jest silnym antagonistą receptorów angiotensyny II, działającym po podaniu doustnym i wykazującym wybiórczość wobec receptorów typu AT1. Mechanizm działania leku polega na blokowaniu wszystkich działań angiotensyny II zależnych od pobudzenia receptora AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Ta wybiórczość antagonistyczna prowadzi do zwiększenia aktywności reniny oraz stężeń angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym niewielkim zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Warto podkreślić znaczenie angiotensyny II w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Jest ona podstawowym hormonem działającym na naczynia krwionośne w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, a jej oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1) odgrywa istotną rolę w patologii nadciśnienia.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa u dorosłych

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Istotne jest, że nie ma dowodów na występowanie niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia, ani nawrotu nadciśnienia w przypadku przerwania terapii.⁴

Skuteczność i stabilność działania olmesartanu medoksomilu przejawia się w 24-godzinnym obniżeniu ciśnienia tętniczego przy dawkowaniu raz na dobę. Co istotne, podawanie leku raz na dobę prowadzi do podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego, jak podawanie tej samej całkowitej dawki w dawkach podzielonych dwa razy na dobę.⁵

Podczas ciągłej terapii maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, jednakże istotne działanie hipotensyjne obserwuje się już po 2 tygodniach. Należy również podkreślić, że olmesartan medoksomilu stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem wykazuje addytywne działanie obniżające ciśnienie, a takie skojarzenie jest dobrze tolerowane przez pacjentów.⁶

Należy zaznaczyć, że wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony.⁷

Badanie ROADMAP – wpływ na mikroalbuminurię w cukrzycy typu 2

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) przeprowadzone na grupie 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, miało na celu ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. Podczas obserwacji trwającej średnio 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora dla angiotensyny II).⁸

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Jednak po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, zmniejszenie tego ryzyka przestało być statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i 9,8% (210 z 2139) w grupie placebo.⁹

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Odnotowano większą częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]), przy podobnej częstości występowania: udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo większa dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Badanie ORIENT – wpływ na parametry nerkowe i sercowo-naczyniowe

W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, analizowano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. Podczas obserwacji trwającej średnio 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%).¹²

Szczegółowa analiza drugorzędowego punktu końcowego wykazała zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpił odpowiednio u 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%) pacjentów, udar niezakończony zgonem u 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%), a zawał serca niezakończony zgonem u 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%) pacjentów.¹³

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie olmesartanu medoksomilu u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym u 302 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat. Badana populacja obejmowała kohortę 112 pacjentów wyłącznie rasy czarnej oraz 190 pacjentów różnych ras, w tym 38 pacjentów rasy czarnej.¹⁴

U większości badanych nadciśnienie miało charakter pierwotny – występowało u 87% pacjentów w kohorcie rasy czarnej oraz 67% pacjentów w kohorcie różnych ras. Dawkowanie leku uzależniono od masy ciała pacjentów:

• Pacjenci o masie ciała od 20 do <35 kg otrzymywali 2,5 mg (niska dawka) lub 20 mg (wysoka dawka) olmesartanu medoksomilu raz na dobę
• Pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali 5 mg (niska dawka) lub 40 mg (wysoka dawka) olmesartanu medoksomilu raz na dobę

¹⁵

Wyniki badania wykazały, że olmesartan medoksomil powoduje znaczące zmniejszenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia krwi w sposób zależny od dawki. Niezależnie od poziomu dawki (niska czy wysoka) obserwowano znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego krwi odpowiednio o 6,6 oraz 11,9 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Efekt ten został potwierdzony również podczas 2-tygodniowej randomizowanej fazy prowadzonej z odstawieniem leku, w której zaobserwowano znamiennie statystycznie istotny wzrost zarówno średniego skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia krwi w grupie placebo w porównaniu z grupą przyjmującą olmesartan medoksomil.¹⁶

Istotne jest, że działanie hipotensyjne leku było skuteczne zarówno u pacjentów z pierwotnym, jak i wtórnym nadciśnieniem. Należy jednak zaznaczyć, że obniżenie ciśnienia krwi było mniejsze u pacjentów rasy czarnej, podobnie jak obserwowano to w populacji osób dorosłych.¹⁷

Skuteczność u dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat

W ramach tego samego badania oceniano również 59 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat o masie ciała ≥5 kg, którzy przyjmowali 0,3 mg/kg olmesartanu medoksomilu raz na dobę przez 3 tygodnie w otwartej fazie, a następnie byli randomizowani do grup przyjmujących olmesartan medoksomil lub placebo w fazie z podwójnie ślepą próbą. Po zakończeniu drugiego tygodnia odstawiania leku zaobserwowano, że średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi było niższe o 3/3 mmHg u pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej olmesartan medoksomil, jednakże różnica ta nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7 / -1 do 7).¹⁸

Istotne informacje dotyczące stosowania antagonistów receptora angiotensyny II

Dane z dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – dostarczyły istotnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

w porównaniu z monoterapią tymi lekami.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie dla całej grupy tych leków.²²

W świetle tych danych, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.²⁴

Analiza wyników wykazała częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, w grupie leczonej aliskirenem odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:²⁵

• Hiperkaliemia
• Niedociśnienie
• Niewydolność nerek