Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Revival

W ramach wszechstronnej oceny bezpieczeństwa olmesartanu medoksomilu, substancji czynnej leku Revival, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania te obejmowały ocenę toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał efekty farmakologiczne charakterystyczne dla antagonistów receptora angiotensyny II (AT1) oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Obserwowano następujące zmiany:²

• Zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, wynikające z czynnościowych zmian w nerkach wywołanych zablokowaniem receptorów AT1
• Zmniejszenie masy mięśnia sercowego
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych: liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek, obejmujące zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej oraz poszerzenie cewek nerkowych

Należy podkreślić, że wyżej wymienione działania niepożądane, będące rezultatem farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, obserwowano również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Co istotne, nasilenie tych objawów można ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.³

U badanych zwierząt obserwowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Te zmiany są typowe dla grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, jednak uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Genotoksyczność

W badaniach genotoksyczności wykazano, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro. Jednak istotnym jest fakt, że w badaniach przeprowadzonych in vivo, nawet przy zastosowaniu bardzo dużych dawek olmesartanu medoksomilu, sięgających 2000 mg/kg, nie zaobserwowano podobnego efektu.⁵

Całościowa analiza danych z badań genotoksyczności sugeruje, że wystąpienie genotoksycznego działania olmesartanu medoksomilu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne.⁶

Potencjał rakotwórczy

Olmesartan medoksomil został przebadany pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego w dwóch rodzajach badań:

• Długoterminowym badaniu na szczurach trwającym 2 lata
• Dwóch sześciomiesięcznych badaniach oceniających rakotwórczość z wykorzystaniem modelu transgenicznych myszy

W żadnym z powyższych badań olmesartan medoksomil nie wykazał działania rakotwórczego, co wskazuje na brak potencjału onkogennego tej substancji.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach, olmesartan medoksomil:

• Nie wpływał na płodność
• Nie wykazywał działania teratogennego

Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, ekspozycja samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i w okresie laktacji prowadziła do poszerzenia miedniczek nerkowych u samic oraz zmniejszenia przeżywalności potomstwa.⁸

Badania przeprowadzone na królikach wykazały, że olmesartan medoksomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królików niż dla ciężarnych samic szczurów, co również jest charakterystyczne dla innych antagonistów angiotensyny II. Należy jednak podkreślić, że nie obserwowano toksycznego wpływu na płód.⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla olmesartanu medoksomilu wskazują, że profil bezpieczeństwa tej substancji jest zbliżony do innych leków z grupy antagonistów receptora AT1. Obserwowane efekty niepożądane wynikają głównie z mechanizmu działania farmakologicznego i są charakterystyczne dla całej grupy leków. Brak potencjału genotoksycznego w warunkach in vivo oraz brak działania rakotwórczego zwiększają pewność co do bezpieczeństwa stosowania olmesartanu medoksomilu. Wpływ na rozrodczość ogranicza się do typowych dla antagonistów angiotensyny II efektów widocznych w późnej fazie ciąży i okresie laktacji.¹⁰