Wprowadzenie do farmakokinetyki leku Revival

Olmesartan medoksomil, substancja czynna produktu leczniczego Revival, jest prolekiem o unikalnych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega substancja w organizmie, z uwzględnieniem czynników wpływających na jej biodostępność oraz dystrybucję w różnych grupach pacjentów.¹

Procesy wchłaniania i dystrybucji

Mechanizm wchłaniania

Olmesartan medoksomil podlega szybkiej bioaktywacji w organizmie. Po podaniu doustnym, w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej, pod wpływem esteraz następuje przekształcenie proleku do aktywnego metabolitu – olmesartanu. Co istotne, w osoczu krwi ani w wydalinach organizmu nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani fragmentów cząsteczki medoksomilu, co potwierdza pełną biokonwersję do postaci czynnej.²

Biodostępność

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Jest to istotny parametr farmakokinetyczny, który należy brać pod uwagę podczas projektowania schematów dawkowania.³

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) olmesartan osiąga po około 2 godzinach od momentu doustnego podania olmesartanu medoksomilu. Wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej obserwuje się wzrost stężenia olmesartanu w osoczu, który ma charakter w przybliżeniu liniowy aż do dawki około 80 mg.⁴

Spożycie posiłku ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co jest klinicznie korzystną cechą, ponieważ olmesartan medoksomil może być przyjmowany niezależnie od posiłków, zwiększając tym samym komfort i elastyczność stosowania leku przez pacjenta.⁵

W badaniach farmakokinetycznych nie obserwowano znaczących klinicznie różnic zależnych od płci w odniesieniu do farmakokinetyki olmesartanu, co świadczy o uniwersalności dawkowania dla obu płci.⁶

Wiązanie z białkami i dystrybucja

Olmesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Pomimo teoretycznej możliwości występowania interakcji z innymi lekami, polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami, zjawisko to ma niewielkie znaczenie kliniczne. Potwierdzeniem tego jest brak istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem a warfaryną – lekiem również silnie wiążącym się z białkami.⁷

Wiązanie olmesartanu z krwinkami czerwonymi jest pomijalne, co wskazuje na preferencyjną dystrybucję leku w osoczu. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo niewielka i mieści się w zakresie 16-29 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Klirens i drogi eliminacji

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/godz (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/godz). Ta znacząca różnica może wskazywać na pierwszy przejściem leku przez wątrobę.⁹

Badania z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C wykazały, że 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego jest wykrywane w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostała ilość jest stwierdzana w kale. Biorąc pod uwagę ogólnoustrojową dostępność wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i przez wątrobę (około 60%).¹⁰

Wszystkie wykryte ślady promieniotwórczości pochodziły z olmesartanu, co sugeruje brak powstawania istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział drogi żółciowej w eliminacji leku, stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹¹

Okres półtrwania i stan stacjonarny

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji leku waha się między 10 a 15 godzinami. Lek osiąga stężenie w stanie stacjonarnym po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy leku wynosi około 0,5-0,7 l/godz i jest niezależny od dawki.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne olmesartanu przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 16 lat. Klirens olmesartanu u dzieci i młodzieży, po uwzględnieniu masy ciała, był podobny do klirensu obserwowanego u osób dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest dostępnych informacji dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) AUC (pole powierzchni pod krzywą) w stanie stacjonarnym było zwiększone o około 35% w porównaniu z pacjentami młodszymi. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (>75 lat) wartość AUC była zwiększona nawet o około 44%. Zjawisko to może być przynajmniej częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek w tej grupie wiekowej. ^{75 lat), w porównaniu z pacjentami młodszymi. Może to być przynajmniej częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.”>14}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, którego stopień jest proporcjonalny do nasilenia niewydolności nerek:

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – wzrost AUC o około 62%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wzrost AUC o około 82%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – wzrost AUC aż o 179%

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu osobom z zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC dla olmesartanu były zwiększone:

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – wzrost AUC o 6%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – wzrost AUC o 65%

Powyższe wartości są określone w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹⁶

Frakcja niezwiązanego olmesartanu (wolna frakcja leku) po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła:

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Należy podkreślić, że olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcja z kolesewelamem

Istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną wykazano dla substancji wiążącej kwasy żółciowe – kolesewelamu. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powodowało:

• zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28%
• zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%

Przy podaniu olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabszy efekt interakcji:

• zmniejszenie Cmax o 4%
• zmniejszenie AUC o 15%

Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.¹⁸