Właściwości farmakodynamiczne
Revival 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Revival

Revival (olmesartan medoksomil) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II, oznaczonej kodem ATC: C09C A08. Dostępny jest w trzech dawkach: 10 mg, 20 mg oraz 40 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil charakteryzuje się jako silny, doustny, wybiórczy antagonista receptorów angiotensyny II typu AT1. Mechanizm działania leku polega na blokowaniu wszystkich działań angiotensyny II zależnych od pobudzania receptora AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Ten wybiórczy antagonizm prowadzi do zwiększenia aktywności reniny oraz stężeń angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym niewielkim zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego jako podstawowy hormon oddziałujący na naczynia krwionośne w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Jej działanie jest realizowane poprzez receptor typu 1 (AT1).³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W terapii nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Kluczowe obserwacje kliniczne wskazują na brak niedociśnienia tętniczego po pierwszej dawce, brak tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia oraz brak nawrotu nadciśnienia po przerwaniu terapii.⁴

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełny 24-godzinny okres międzydawkowy. Warto podkreślić, że podawanie leku raz na dobę prowadzi do podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego jak podawanie tej samej dawki dobowej w schemacie dwukrotnym.⁵

Podczas ciągłej terapii maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, jednak istotne działanie hipotensyjne zauważalne jest już po 2 tygodniach stosowania leku. Dodatkowo, olmesartan medoksomil stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne, a takie skojarzenie jest dobrze tolerowane.⁶

Należy zaznaczyć, że wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony.⁷

Kluczowe badania kliniczne

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) przeprowadzono z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Głównym celem badania było ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. Średni okres obserwacji wynosił 3,2 roku, podczas którego pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wykluczeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny II (AIIRA).⁸

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka w zakresie czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Jednak po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. U 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo wystąpiła mikroalbuminuria.⁹

Analizując drugorzędowe punkty końcowe stwierdzono, że incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy otrzymującej placebo. Częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa dla olmesartanu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo większa dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Badanie ORIENT

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, badano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W trakcie trwającej średnio 3,1 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).¹²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie olmesartanu medoksomilu u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym u 302 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat. Badana populacja obejmowała kohortę 112 pacjentów tylko rasy czarnej oraz 190 pacjentów różnych ras, w tym 38 pacjentów rasy czarnej. Przyczyną podwyższonego ciśnienia było przeważnie pierwotne nadciśnienie tętnicze występujące u 87% pacjentów w kohorcie rasy czarnej oraz 67% pacjentów w kohorcie różnych ras.¹³

W zależności od masy ciała zastosowano różne dawkowanie olmesartanu medoksomilu:

• pacjenci o masie ciała od 20 do <35 kg otrzymywali 2,5 mg (niska dawka) lub 20 mg (wysoka dawka) olmesartanu medoksomilu raz na dobę
• pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali 5 mg (niska dawka) lub 40 mg (wysoka dawka) olmesartanu medoksomilu raz na dobę

<sup data-drug="Revival" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci o masie ciała od 20 do 14

Olmesartan medoksomil powodował znaczące zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi zależnie od dawki. Podawany w niskich i wysokich dawkach znacząco zmniejszał ciśnienie skurczowe krwi odpowiednio o 6,6 oraz 11,9 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Efekt ten obserwowano również podczas 2-tygodniowej randomizowanej fazy prowadzonej z odstawieniem produktu leczniczego, przy czym zarówno średnie skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi znamiennie statystycznie wzrosło w grupie placebo w porównaniu z grupą przyjmującą olmesartan medoksomil. Skuteczność leczenia potwierdzono zarówno u pacjentów z pierwotnym, jak i wtórnym nadciśnieniem. Co istotne, obniżenie ciśnienia krwi było mniejsze u pacjentów rasy czarnej, podobnie jak zaobserwowano to w populacji osób dorosłych.¹⁵

W tym samym badaniu oceniono również działanie olmesartanu medoksomilu u 59 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat o masie ciała ≥5 kg. Pacjenci ci przyjmowali 0,3 mg/kg olmesartanu medoksomilu raz na dobę przez 3 tygodnie w otwartej fazie, a następnie byli randomizowani do grup przyjmujących olmesartan medoksomil lub placebo w fazie z podwójnie ślepą próbą. Pod koniec drugiego tygodnia odstawiania produktu leczniczego średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi było niższe o 3/3 mmHg u pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej olmesartan medoksomil, jednakże różnica ciśnienia nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7 / -1 do 7).¹⁶

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Dane z dużych badań klinicznych (ONTARGET i VA NEPHRON-D) dostarczają ważnych informacji na temat bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II z inhibitorami ACE:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

¹⁷

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Na podstawie tych wyników, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano, że zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie aliskirenu odnotowano również częstsze występowanie różnych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁰

Zestawienie wyników badań klinicznych