Właściwości farmakodynamiczne
Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg + 10 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09BX03). Stanowi trójskładnikową kombinację substancji aktywnych o uzupełniających się mechanizmach działania w terapii nadciśnienia tętniczego: ramipryl (inhibitor ACE), amlodypina (bloker kanałów wapniowych) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy).¹

Ramipryl – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Mechanizm działania ramiprylu polega na tym, że jego aktywny metabolit – ramiprylat – hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (zwanego również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w przekształcaniu angiotensyny I do angiotensyny II (substancji powodującej obkurczenie naczyń krwionośnych) oraz w degradacji bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Efektem jest zmniejszone tworzenie angiotensyny II oraz zahamowanie rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.²

Angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat powoduje zmniejszenie jego wydzielania. Warto zauważyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z częstszym występowaniem w tej populacji nadciśnienia z niską aktywnością reninową osocza.³

Efekty hipotensyjne ramiprylu manifestują się poprzez znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym. Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki jest widoczne po 1-2 godzinach od podania doustnego, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.⁴

Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy przy ciągłym stosowaniu ramiprylu pojawia się zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii (wykazano skuteczność w badaniach trwających do 2 lat). Należy podkreślić, że nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁵

U pacjentów z niewydolnością serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca, obniżając ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, zmniejszając całkowity obwodowy opór naczyniowy oraz zwiększając pojemność minutową i poprawiając wskaźnik sercowy. Dodatkowo zmniejsza aktywację neuroendokrynną.⁶

Badania kliniczne dotyczące ramiprylu

W dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Wyniki nie wykazały istotnych korzyści dla nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego czy śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się również do innych leków z tych grup.⁷

W związku z tymi wynikami nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁸

W badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych (zwiększona liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek) w grupie stosującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.⁹

Amlodypina – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Mechanizm działania amlodypiny opiera się na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Jest to tzw. powolny inhibitor kanałów wapniowych (antagonista jonów wapniowych) z grupy pochodnych dihydropirydyny. Przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹⁰

W przypadku dławicy piersiowej mechanizm działania amlodypiny nie został w pełni wyjaśniony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego istotną rolę odgrywają następujące efekty:

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, które zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), co prowadzi do redukcji obciążenia serca, zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen (przy niezmienionej częstości akcji serca).¹¹
• Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co prowadzi do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).¹²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, które utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Z uwagi na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia.¹³

U pacjentów z dławicą piersiową stosowanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku, opóźnia pojawienie się bólu dławicowego oraz obniżenie odcinka ST o 1 mm. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicowych, jak i zużycie tabletek nitrogliceryny.¹⁴

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne i profil lipidów osocza, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu, będącego benzotiazydowym lekiem moczopędnym, polega głównie na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków w dystalnej części kanalików nerkowych. W wyniku tego działania dochodzi do wydalania około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalania chlorku w równoważnych ilościach (poprzez antagonizm względem transportera NaCl). Zwiększone wydalanie nerkowe tych jonów powoduje zwiększenie diurezy (poprzez osmotyczne wiązanie wody).¹⁶

Zwiększona obecność Na+ i wody w kanaliku zbiorczym i/lub podwyższona szybkość filtracji powodują również nasilone wydzielanie i wydalanie jonów K+ oraz H+. Dodatkowo, hydrochlorotiazyd poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego NaCl pośrednio stymuluje wchłanianie zwrotne Ca2+.¹⁷

Efekty farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu manifestują się następująco:

• Działanie moczopędne i natriuretyczne staje się zauważalne po 1-2 godzinach od doustnego podania, osiąga maksimum po 4-6 godzinach i może utrzymywać się przez 10-12 godzin.¹⁸
• Podczas długotrwałego leczenia zmniejsza się wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.¹⁹
• Zwiększone jest wydalanie potasu i magnezu, a zmniejszone wydalanie kwasu moczowego.²⁰
• Wysokie dawki mogą zwiększać wydalanie wodorowęglanów na skutek hamowania aktywności anhydrazy węglowej, prowadząc do alkalizacji moczu.²¹
• Kwasica lub zasadowica nie mają istotnego wpływu na działanie saluretyczne hydrochlorotiazydu.²²
• Na początku leczenia przesączanie kłębuszkowe jest zredukowane do wartości minimalnych.²³

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorotiazydu obejmuje kilka potencjalnych dróg:

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiany w nerkowym oporze naczyniowym
• Redukcja reaktywności na noradrenalinę i angiotensynę II
• Zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie wskutek obniżenia stężenia sodu w ściankach naczyń, co prowadzi do zmniejszonej wrażliwości na noradrenalinę²⁴

Diureza indukowana przez tiazydowe leki moczopędne początkowo prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego. W odpowiedzi może dojść do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Podczas kontynuacji leczenia działanie hipotensyjne utrzymuje się, prawdopodobnie dzięki zmniejszeniu oporu obwodowego, przy czym pojemność minutowa serca wraca do wartości wyjściowych, objętość osocza pozostaje nieco obniżona, a aktywność reninowa w osoczu może wzrosnąć.²⁵

Efekt diuretyczny hydrochlorotiazydu pojawia się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się po 3-4 dniach i może się utrzymywać nawet do tygodnia po zakończeniu leczenia. W terapii długoterminowej efekt hipotensyjny hydrochlorotiazydu u większości pacjentów jest zależny od dawki w zakresie 12,5-75 mg na dobę. Równocześnie z działaniem obniżającym ciśnienie obserwuje się niewielki wzrost frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²⁶

Istotne jest, że po przekroczeniu pewnej dawki efekt terapeutyczny tiazydowych leków moczopędnych nie ulega dalszemu zwiększeniu, natomiast nasilają się działania niepożądane. Z tego względu nie należy przekraczać zalecanych dawek w przypadku braku skuteczności.²⁷

U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa jego osmolalność. Lek nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 ml).²⁸

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nieczerniakowach nowotworów złośliwych skóry

Badania epidemiologiczne wykazały zależny od skumulowanej dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). W jednym badaniu obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC) z odpowiednio dobraną grupą kontrolną stwierdzono, że stosowanie wysokich dawek skumulowanych hydrochlorotiazydu (≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁹

Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. W analizie obejmującej 633 przypadki nowotworów wargi i 63 067 przypadków z grupy kontrolnej stwierdzono zależność między skumulowaną dawką a reakcją. Skorygowany iloraz szans (OR) wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób kiedykolwiek stosujących lek, zwiększając się do 3,9 (3,0-4,9) przy dużych dawkach (~25 000 mg) i aż do 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg).³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta wynika z braku znaczącej korzyści terapeutycznej tego produktu w porównaniu z już istniejącymi metodami leczenia dostępnymi dla dzieci i młodzieży.³¹