Właściwości farmakokinetyczne
Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg + 10 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera trzy substancje czynne o odmiennych właściwościach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych każdej z substancji aktywnych wchodzących w skład preparatu.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie od przyjęcia. Wchłanianie leku, oceniane na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom pod wpływem pokarmu znajdującego się w przewodzie pokarmowym.²

Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania związku macierzystego. Stan stacjonarny (równowaga dynamiczna) w osoczu podczas standardowego dawkowania ramiprylu raz na dobę zostaje osiągnięty po około 4 dniach stosowania leku.³

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane dla ramiprylu i jego aktywnego metabolitu – ramiprylat wiąże się z białkami osocza w około 56%, natomiast związek macierzysty w około 73%.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Powstają z niego następujące metabolity: ramiprylat (aktywny metabolit), ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co wynika z silnego, wysycalnego wiązania z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolnej dysocjacji tego połączenia. Ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, w której występują bardzo małe stężenia w osoczu.⁶

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu, po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę, wynosi od 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy, co wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem.⁷

Farmakokinetyka ramiprylu u pacjentów ze szczególnymi grupami

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U tych pacjentów nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy metabolitu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W efekcie zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U tych pacjentów obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu jest zwiększone, jednak maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią: Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania nie został zbadany.¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od przyjęcia leku. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tego związku.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza.¹²

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów wydalane jest z moczem.¹³

Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów ze szczególnymi grupami

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny w tej grupie pacjentów. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Natomiast u osób starszych klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, co skutkuje zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany parametrów (zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania) obserwuje się również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co odpowiada oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.¹⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹⁶

Obecność pokarmu w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie tego leku jest zaburzone. Istotne jest również, że ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja i wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.¹⁷

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji waha się od 4 do 8 l/kg. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.¹⁸

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP450).¹⁹

Wydalanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki doustnej 60-80% leku wydalane jest z moczem, z czego 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.²⁰

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu u pacjentów ze szczególnymi grupami

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: U tych pacjentów klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji wydłużony.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku: U tych pacjentów klirens hydrochlorotiazydu pozostaje na takim samym poziomie jak u osób młodszych, jednak obserwuje się dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.²²

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Niemniej jednak hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności.²³