Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed, zawierający trzy substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym, wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu. Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny nie zostały ustalone u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym, co należy uwzględnić przed rozpoczęciem terapii.¹

Szczególne grupy pacjentów

Kobiety w ciąży

U kobiet w ciąży nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) ani antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA). Jeśli pacjentka planuje ciążę, zaleca się zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwnadciśnieniowego o ustalonym profilu bezpieczeństwa. W przypadku stwierdzenia ciąży konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania inhibitora ACE lub AIIRA i rozpoczęcie alternatywnego leczenia, jeśli jest to wskazane.²

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są szczególnie narażeni na ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.³

Wzmożonej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron należy spodziewać się u pacjentów z:

• ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
• jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką
• istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub sodu (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)
• marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących środki znieczulające powodujące niedociśnienie tętnicze⁴

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru sodu, jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy to rozważyć bardzo ostrożnie ze względu na ryzyko przeciążenia objętościowego.⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego względu nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA.⁶

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty, z częstą i dokładną kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁷

Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu

U pacjentów z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować szczególną ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA), częstość obrzęku płuc była większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie ustalono dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.¹⁰

Należy pamiętać, że tiazydy, podobnie jak inne leki moczopędne, mogą powodować zaburzenia równowagi elektrolitowej, encefalopatię wątrobową lub zespół wątrobowo-nerkowy, gdy są stosowane w leczeniu wodobrzusza w przebiegu marskości wątroby.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania leków tiazydowych, ponieważ nawet niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyczyniać się do wystąpienia śpiączki wątrobowej.¹²

Maksymalna dawka dobowa ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie może przekraczać 2,5 mg. Produktu leczniczego Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed o mocach innych niż 2,5 mg+5 mg+12,5 mg nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka ramiprylu w tych postaciach przekracza maksymalną dawkę dobową dopuszczalną do stosowania w zaburzeniach czynności wątroby.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy oceniać czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Należy pamiętać, że tiazydowe leki moczopędne są w pełni skuteczne tylko wtedy, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. U osób w podeszłym wieku wartość klirensu kreatyniny należy skorygować odpowiednio do wieku pacjenta, masy ciała i płci, na przykład zgodnie z wzorem Cockrofta:

CrCl = (140 – wiek) x masa / 0,814 x stężenie kreatyniny w surowicy gdzie:

wiek podaje się w latach,

masę ciała w kg,

stężenie kreatyniny w surowicy w mikromolach/l.

Ten wzór dotyczy mężczyzn w podeszłym wieku i powinien być skorygowany dla kobiet przez pomnożenie wyniku przez 0,85.¹⁵

Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu indukowana przez lek moczopędny na początku leczenia, prowadzi do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej. Może to powodować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. To przemijające zaburzenie czynności nerek może dodatkowo nasilić istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek.¹⁶

Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku stosowania produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.¹⁷

Stosowanie produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki. Nie zaleca się również jego stosowania u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów w podeszłym wieku należy dostosować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w ChPL. Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.¹⁹

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy. Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak:

• inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny, ang. mammalian target of rapamycin) – np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus
• wildagliptyna
• inhibitory neprylizyny (NEP) – np. racekadotryl²⁰

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.²¹

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed i podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Wypis ze szpitala powinien nastąpić dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.²²

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).²³

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Z tego powodu przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.²⁴

Brak równowagi elektrolitowej – potas

Stosowanie produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed można rozpocząć dopiero po wyrównaniu stężenia potasu i magnezu w surowicy. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Należy zachować ostrożność stosując tiazydowe leki moczopędne u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek).²⁵

Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka, takich jak:

• pacjenci w podeszłym wieku
• pacjenci niedożywieni
• pacjenci przyjmujący wiele leków
• pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem
• pacjenci z niewydolnością wieńcową i niewydolnością serca²⁶

Hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów z wrodzonym lub spowodowanym przez leki wydłużonym odstępem QT w EKG. Hipokaliemia (podobnie jak bradykardia) sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistniejącej bradykardii.²⁷

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Do grupy osób ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii należą:

• pacjenci z niewydolnością nerek
• pacjenci w wieku >70 lat
• pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą
• pacjenci przyjmujący sole potasu, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje zwiększające stężenie potasu w osoczu
• pacjenci odwodnieni
• pacjenci z ostrą niewydolnością serca
• pacjenci z kwasicą metaboliczną²⁸

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zaleca się wyrównanie stężenia potasu i towarzyszącej hipomagnezemii. Pierwszą kontrolę stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia, a następnie zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy kontrolować równowagę elektrolitową, zwłaszcza stężenie potasu. W przypadku długotrwałego leczenia zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy na początku terapii, a następnie regularne kontrole, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka.²⁹

Brak równowagi elektrolitowej – sód

Kontrolę stężenia sodu należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię. U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i/lub znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego.³⁰

Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego istotne są regularne kontrole, które powinny być częstsze u pacjentów z grup ryzyka, np.:

• osób w podeszłym wieku
• pacjentów niedożywionych
• pacjentów z wodobrzuszem w wyniku marskości wątroby
• pacjentów z obrzękiem w wyniku zespołu nerczycowego³¹

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia) po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią.³²

Produkt Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie powinno być rozpoczęte pod ścisłym nadzorem lekarza. U wszystkich pacjentów otrzymujących ten lek należy okresowo kontrolować ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza stężenia potasu, sodu i magnezu.³³

Wapń w surowicy

Tiazydowe leki moczopędne zmniejszają wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować niewielki, przemijający wzrost stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie u pacjentów z hiperkalcemią i podawać go wyłącznie po skorygowaniu wcześniejszej hiperkalcemii. Podawanie hydrochlorotiazydu należy przerwać, jeśli podczas leczenia wystąpi hiperkalcemia.³⁴

Podczas leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi należy regularnie kontrolować stężenie wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem ukrytej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzeniem testów czynności przytarczyc należy przerwać podawanie tiazydów.³⁵

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) – raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC) – w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.³⁶

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić im:

• regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany
• szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych
• podejmowanie działań zapobiegawczych, takich jak ograniczanie narażenia na działanie światła słonecznego i promieniowania UV
• stosowanie odpowiedniej ochrony, jeśli ekspozycja na promieniowanie UV jest nieunikniona³⁷

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu.³⁸

Neutropenia lub agranulocytoza

Po zastosowaniu inhibitorów ACE rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się:

• na początku leczenia
• u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• u pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną)
• u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi³⁹

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.⁴⁰

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.⁴¹

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.⁴²

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem

Hydrochlorotiazyd (sulfonamid) może wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem. Objawami są:

• nagłe pogorszenie ostrości widzenia
• ból oka
• objawy pojawiają się zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania leku⁴³

Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.⁴⁴

Glikemia i lipidemia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.⁴⁵

Kwas moczowy

Hydrochlorotiazyd, tak jak inne leki moczopędne, może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, w wyniku zmniejszenia jego wydalania w moczu, i prowadzić do rozwoju hiperurykemii, a u podatnych pacjentów może w konsekwencji zaostrzać napady dny. Dawkę należy dostosować do stężenia kwasu moczowego w osoczu.⁴⁶

Skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe

Zaleca się zmniejszenie dawki podczas stosowania produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed z innym przeciwnadciśnieniowym produktem leczniczym, przynajmniej na początku leczenia. Przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub inhibitorów reniny jest nasilane przez leczenie, które zwiększa aktywność reniny w osoczu (leki moczopędne).⁴⁷

Należy zachować ostrożność, gdy inhibitor ACE, antagonista angiotensyny II lub bezpośredni inhibitor reniny stosuje się razem z hydrochlorotiazydem, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem sodu i/lub pacjentów z hipowolemią.⁴⁸

Inne ostrzeżenia

Sportowcy

Sportowcy powinni zwrócić szczególną uwagę na fakt, że produkt Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera substancję czynną (hydrochlorotiazyd), która może dawać dodatnią reakcję w kontrolnych badaniach antydopingowych.⁴⁹

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Do początkowych objawów należą:

• duszność
• gorączka
• osłabiona czynność płuc
• niedociśnienie tętnicze⁵⁰

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.⁵¹

Toczeń

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.⁵²

Sód

Produkt Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵³