Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny, oznaczonej kodem ATC: C09BX03. Preparat stanowi połączenie trzech substancji czynnych o komplementarnym mechanizmie działania przeciwnadciśnieniowego: ramiprylu (inhibitor ACE), amlodypiny (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazydu (diuretyk tiazydowy).¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (zwanej również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten odpowiada za dwa kluczowe procesy: przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji kurczającej naczynia krwionośne) oraz rozpad bradykininy (hormonu rozszerzającego naczynia). Hamowanie konwersji angiotensyny I do angiotensyny II oraz zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, zatem ramiprylat zmniejsza również wydzielanie tego hormonu.²

Warto zauważyć, że średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.³

Działania farmakodynamiczne ramiprylu

Efekt hipotensyjny ramiprylu wynika ze znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym. Ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu doustnie, działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się po 1-2 godzinach, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Podczas ciągłego stosowania maksymalny efekt hipotensyjny rozwija się po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii (co wykazano w badaniach trwających do 2 lat). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁵

W przypadku niewydolności serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca, obniżając ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, zmniejszając całkowity obwodowy opór naczyniowy, podwyższając pojemność minutową oraz poprawiając wskaźnik sercowy. Dodatkowo zmniejsza aktywację neuroendokrynną.⁶

Badania kliniczne ramiprylu

Dwa znaczące randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.⁷

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D skupiło się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy, ani na śmiertelność. Odnotowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.⁸

Również badanie ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami, zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny. Działa jako powolny inhibitor kanałów wapniowych (antagonista jonów wapniowych), hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Jej działanie hipotensyjne wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹⁰

W przypadku dławicy piersiowej mechanizm działania amlodypiny nie został w pełni wyjaśniony, jednak opiera się na dwóch głównych efektach:¹¹

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) – serce pracuje więc przy mniejszym obciążeniu, co redukuje zużycie energii i zapotrzebowanie na tlen
• Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co zwiększa podaż tlenu w mięśniu sercowym, szczególnie u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala)

Powyższe mechanizmy tłumaczą skuteczność amlodypiny w zmniejszaniu niedotlenienia mięśnia sercowego.¹²

Działania farmakodynamiczne amlodypiny

Dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego.¹³

U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę przynosi następujące korzyści:¹⁴

• Zwiększa całkowity czas wysiłku
• Opóźnia wystąpienie bólu dławicowego
• Opóźnia pojawienie się jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST
• Zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej
• Pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny)

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego działania metabolicznego i wpływu na profil lipidowy osocza, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest benzotiazydowym lekiem moczopędnym, którego głównym miejscem działania jest dystalna część kanalików nerkowych. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków w kanalikach dystalnych, co prowadzi do wydalania około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalania chlorku w równoważnych ilościach (poprzez antagonizm względem transportera NaCl).¹⁶

Zwiększone wydalanie nerkowe tych jonów skutkuje:¹⁷

• Zwiększeniem wydalania moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody)
• Zwiększonym wydzielaniem i wydalaniem K+ oraz H+ (wskutek zwiększonej ilości Na+ i wody w kanaliku zbiorczym i/lub zwiększonej szybkości filtracji)
• Pośrednim pobudzeniem wchłaniania zwrotnego Ca2+ (na skutek hamowania wchłaniania zwrotnego NaCl)

Działanie moczopędne i natriuretyczne hydrochlorotiazydu staje się zauważalne po 1-2 godzinach od podania doustnego, osiąga szczyt po 4-6 godzinach i może utrzymywać się przez 10-12 godzin.¹⁸

Długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem wpływa na gospodarkę elektrolitową organizmu:¹⁹

• Zmniejsza wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii
• Zwiększa wydalanie potasu i magnezu
• Zmniejsza wydalanie kwasu moczowego

Duże dawki hydrochlorotiazydu mogą zwiększyć wydalanie wodorowęglanów wskutek hamowania aktywności anhydrazy węglowej, co prowadzi do alkalizacji moczu. Kwasica lub zasadowica nie wpływają znacząco na saluretyczne działanie hydrochlorotiazydu. Na początku leczenia przesączanie kłębuszkowe ulega zmniejszeniu do wartości minimalnych.²⁰

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu jest złożony i może obejmować:²¹

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmianę w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszoną reakcję na noradrenalinę i angiotensynę II
• Zmniejszenie oporności naczyń obwodowych (prawdopodobnie wskutek zmniejszenia stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszoną wrażliwość ścian naczyń na noradrenalinę)

Sekwencja zmian hemodynamicznych po rozpoczęciu terapii tiazydami przedstawia się następująco: diureza prowadzi początkowo do zmniejszenia objętości osocza, pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego. Następnie dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Pomimo to działanie hipotensyjne utrzymuje się przy kontynuacji podawania leku, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia oporu obwodowego. Jednocześnie pojemność minutowa serca wraca do wartości sprzed leczenia, objętość osocza pozostaje nieco niższa, a aktywność reninowa w osoczu może wzrosnąć.²²

Działania farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalny efekt występuje po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się po 3-4 dniach i może trwać do tygodnia po przerwaniu leczenia.²³

Podczas długotrwałego stosowania efekt hipotensyjny hydrochlorotiazydu jest u większości pacjentów zależny od dawki w zakresie 12,5-75 mg na dobę. Przy działaniu przeciwnadciśnieniowym obserwuje się również niewielkie zwiększenie frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²⁴

Należy podkreślić, że po przekroczeniu pewnej dawki działanie lecznicze tiazydowych leków moczopędnych nie zwiększa się, natomiast nasilają się działania niepożądane. Dlatego w przypadku braku skuteczności nie zaleca się zwiększania dawki ponad zalecane dawkowanie.²⁵

Hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu u pacjentów z nefrogenną moczówką prostą. Lek nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 ml).<sup data-drug="Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1,8 mg/100 ml).”>26

Ryzyko nowotworów skóry związane z hydrochlorotiazydem

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zależną od skumulowanej dawki korelację między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), wykazano następujące zależności:²⁷

• Dla dużych skumulowanych dawek hydrochlorotiazydu (≥50 000 mg) skorygowany iloraz szans (OR) wynosił 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC

Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd. Badanie obejmowało 633 przypadki nowotworu wargi (SCC) i 63 067 przypadków kontrolnych. Stwierdzono związek między skumulowaną dawką a reakcją, gdzie:²⁸

• Skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek
• Wartość wzrastała do 3,9 (3,0-4,9) dla dużych dawek (~25 000 mg)
• Dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg) OR wynosił 7,7 (5,7-10,5)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta wynika z braku znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia dzieci i młodzieży.²⁹