Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Ramidilan HCT

Produkt leczniczy Ramidilan HCT, zawierający ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, wymaga szczególnej uwagi w trakcie stosowania u określonych grup pacjentów. Należy pamiętać, że nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.¹

Szczególne grupy pacjentów wymagające wzmożonej uwagi

Kobiety w ciąży

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania dotychczasowej terapii. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE lub AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie, jeśli jest to wskazane.²

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny. Szczególną ostrożność należy zachować przy pierwszym podaniu inhibitora ACE lub leku moczopędnego, a także przy pierwszym zwiększeniu dawki.³

Szczególnego nadzoru medycznego z monitorowaniem ciśnienia tętniczego wymagają następujące grupy pacjentów z przewidywaną znaczącą aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron:

• Pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
• Pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką
• Pacjenci z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym pacjenci otrzymujący leki moczopędne)
• Pacjenci z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• Pacjenci poddawani rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujący środki znieczulające powodujące niedociśnienie tętnicze⁴

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli. Jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działanie wymaga starannego rozważenia ze względu na ryzyko przeciążenia objętościowego.⁵

Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu

Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego wymagają szczególnego nadzoru medycznego w początkowej fazie leczenia.⁶

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować szczególną ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc była większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Produktu leczniczego Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka dobowa (2,5 mg) dopuszczalna do stosowania w zaburzeniach czynności wątroby.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Ramidilan HCT należy oceniać czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy pamiętać, że tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.⁹

Jeśli produkt Ramidilan HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.¹⁰

Stosowanie produktu Ramidilan HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z:

• Ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych
• Zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki

Nie zaleca się również stosowania produktu u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Szczególne ryzyko zaburzeń czynności nerek występuje u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zapoznać się z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi dawkowania w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹²

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.¹³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA.¹⁴

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁵

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy. Szczególne ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego istnieje przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z następującymi lekami:

• Racekadotrylem
• Inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)
• Wildagliptyną

Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia wymienionymi lekami u pacjenta już przyjmującego inhibitor ACE.¹⁶

Jednoczesne stosowanie sakubitrylu z walsartanem i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować minimum 36-godzinny odstęp między zakończeniem leczenia sakubitrylem z walsartanem a rozpoczęciem podawania Ramidilan HCT i odwrotnie.¹⁷

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast zaprzestać leczenia produktem Ramidilan HCT i wdrożyć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin i być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.¹⁸

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano również obrzęk naczynioruchowy jelit, który objawia się bólem brzucha, czasem z towarzyszącymi nudnościami lub wymiotami.¹⁹

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.²⁰

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

Ryzyko hiperkaliemii

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek działanie to zazwyczaj nie jest istotne klinicznie. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub przyjmujących:

• Suplementy potasu (w tym substytuty soli)
• Leki moczopędne oszczędzające potas
• Trimetoprym lub ko-trimoksazol
• Antagonistów aldosteronu
• Antagonistów receptora angiotensyny

może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas i antagonistów receptora angiotensyny u pacjentów leczonych inhibitorami ACE wymaga zachowania ostrożności oraz regularnego kontrolowania stężenia potasu w surowicy i czynności nerek.²¹

Ryzyko hiponatremii

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.²²

Ryzyko hipokaliemii

Stosowanie produktu Ramidilan HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię.²³

Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup podwyższonego ryzyka, takich jak:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci niedożywieni i/lub przyjmujący wiele leków
• Pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem
• Pacjenci z niewydolnością wieńcową i z niewydolnością serca

W tych przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca.²⁴

Szczególne ryzyko dotyczy pacjentów z wrodzonym lub polekowym wydłużonym odstępem QT w EKG. Hipokaliemia (podobnie jak bradykardia) sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu.²⁵

Zalecenia dotyczące monitorowania stężenia potasu:

• Przed rozpoczęciem stosowania tiazydowych leków moczopędnych należy wyrównać hipokaliemię i towarzyszącą jej hipomagnezemię
• Pierwszą kontrolę stężenia potasu w osoczu wykonać w pierwszym tygodniu leczenia
• W przypadku długotrwałego leczenia stężenie potasu w surowicy należy kontrolować na początku terapii, a następnie w regularnych odstępach czasu, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka²⁶

Monitorowanie stężenia sodu

Należy kontrolować stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię. Po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu u osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i/lub znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (np. u pacjentów otrzymujących duże dawki leków moczopędnych) rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego.²⁷

Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego kluczowe znaczenie mają regularne kontrole. Powinny być one częstsze u pacjentów z grup ryzyka, takich jak:

• Osoby w podeszłym wieku, zwłaszcza niedożywione
• Pacjenci z marskością wątroby²⁸

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej, gdyż w przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁹

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W badaniach epidemiologicznych wykorzystujących dane z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) – raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC) – w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.³⁰

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany. W przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zalecane środki zapobiegawcze obejmują:

• Ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV
• Stosowanie odpowiedniej ochrony w przypadku konieczności ekspozycji na promieniowanie

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać, z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu.³¹

Zaburzenia hematologiczne

Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się:

• Na początku leczenia
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną)
• U pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi³²

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów stosujących Ramidilan HCT