Właściwości farmakokinetyczne
Ramidilan HCT 10 mg + 5 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramidilan HCT, zawierającego kombinację trzech substancji czynnych: ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Dla każdej substancji czynnej opisano specyficzne parametry farmakokinetyczne, które mają znaczenie kliniczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Ramipryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% podanej dawki i nie jest znacząco modyfikowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny (równowaga dynamiczna) stężeń ramiprylatu w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do następujących związków:

• ramiprylatu (główny aktywny metabolit)
• estru diketopiperazynowego
• kwasu diketopiperazynowego
• glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu

⁵

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, z bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25-2,5 mg. Różnica ta jest spowodowana wysycalnym wiązaniem ramiprylatu z enzymem.⁷

Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie został określony.⁸

Szczególne grupy pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na poziomie 64 do 80%.¹¹

Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹²

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza.¹³

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co odpowiada dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu.¹⁴

Szczególne grupy pacjentów – amlodypina

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.¹⁶

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu.¹⁷

Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹⁸

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja lub wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.¹⁹

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi od 4 do 8 L/kg.²⁰

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.²¹

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi i nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP450).²²

Wydalanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin 60 do 80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w moczu:

• 95% w postaci niezmienionej
• 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS)

Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.²³

Szczególne grupy pacjentów – hydrochlorotiazyd

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku parametry farmakokinetyczne są takie same jak u młodszych pacjentów, z dalszym zwiększeniem maksymalnego stężenia w osoczu.²⁵

Pacjenci z niewydolnością krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.²⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności.²⁷

Parametry farmakokinetyczne substancji czynnych Ramidilan HCT