Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania ranolazyny dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku w kontekście potencjalnych zagrożeń, które nie zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych, a wystąpiły u zwierząt laboratoryjnych podczas ekspozycji na poziomach zbliżonych do stosowanych w warunkach klinicznych.¹

Działania toksyczne ostrej ekspozycji

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że ranolazyna wywoływała drgawki oraz zwiększała śmiertelność u szczurów i psów, gdy stężenie leku w osoczu było około 3-krotnie wyższe niż stężenie występujące po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach wykazały, że podawanie ranolazyny w dawce nieznacznie przekraczającej dawki stosowane u pacjentów związane było z występowaniem zmian w nadnerczach. Zmiany te korelowały ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w osoczu zwierząt. Warto podkreślić, że podobnych zmian nie zaobserwowano u ludzi, a badania kliniczne nie wykazały wpływu ranolazyny na oś korowo-nadnerczową u pacjentów.³

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzono u myszy i szczurów z zastosowaniem dawek maksymalnych wynoszących odpowiednio 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę) i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę). Podczas tych badań nie zaobserwowano istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów nowotworów. Zastosowane dawki odpowiadały wielokrotności 0,1 (u myszy) i 0,8 (u szczurów) maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy, w przeliczeniu na mg/m². Należy zaznaczyć, że zastosowane w badaniach dawki stanowiły maksymalnie tolerowane dawki u badanych gatunków zwierząt.⁴

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu ranolazyny na płodność przeprowadzono u szczurów, którym podawano lek doustnie. Ekspozycja na substancję czynną mierzona jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) była 3,6-krotnie wyższa u samców i 6,6-krotnie wyższa u samic w porównaniu do ekspozycji spodziewanej u ludzi. W tych warunkach nie zaobserwowano negatywnego wpływu ranolazyny na płodność zwierząt.⁵

Toksyczność rozwojowa

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące toksycznego wpływu ranolazyny na płód u szczurów i królików. Wyniki badań wykazały, że:

• U królików nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płody przy ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek na poziomie podobnym do spodziewanego u ludzi.⁶
• U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody przy ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie wyższych niż spodziewane u ludzi.⁷
• Przy ekspozycji 7,5-krotnie wyższej niż uzyskiwana u ludzi, u płodów szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała oraz opóźnienie kostnienia.⁸

Toksyczność pourodzeniowa

Badania pourodzeniowej ekspozycji na ranolazynę wykazały zróżnicowany wpływ na przeżywalność potomstwa, w zależności od poziomu ekspozycji:

• Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji karmiących matek 1,3-krotnie wyższej niż spodziewana u ludzi.⁹
• Przy ekspozycji 3-krotnie wyższej zaobserwowano zwiększoną śmiertelność pourodzeniową, przy jednoczesnym potwierdzeniu przenikania ranolazyny do mleka u szczurów.¹⁰
• U noworodków szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych, gdy ekspozycja na ranolazynę była na poziomie podobnym do obserwowanego u ludzi.¹¹

Informacje dodatkowe dotyczące substancji pomocniczych

Warto zauważyć, że tabletki Ralik o mocy 750 mg zawierają 0,045 mg tartrazyny (E 102) jako substancję pomocniczą, co może mieć znaczenie dla pacjentów z nadwrażliwością na ten barwnik.¹²