Właściwości farmakodynamiczne ranolazyny

Ranolazyna należy do grupy farmakoterapeutycznej sklasyfikowanej jako inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18. Jest substancją czynną o złożonym mechanizmie działania, stosowaną głównie w terapii przewlekłej dławicy piersiowej, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania ranolazyny nie został w pełni poznany, badania wskazują na kilka istotnych elementów jej aktywności farmakologicznej. Głównym mechanizmem przeciwdławicowego działania ranolazyny jest prawdopodobnie hamowanie późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Proces ten prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji jonów sodu, co w konsekwencji redukuje przeładowanie komórek wapniem.²

Podczas niedokrwienia mięśnia sercowego dochodzi do zaburzenia równowagi jonowej w komórkach. Ranolazyna poprzez hamowanie późnego prądu sodowego przyczynia się do zmniejszenia tej nierównowagi, co skutkuje poprawą relaksacji mięśnia sercowego i zmniejszeniem sztywności rozkurczowej lewej komory.³

Klinicznym potwierdzeniem skuteczności ranolazyny w hamowaniu późnego prądu sodowego są wyniki badania z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ), u których zaobserwowano znaczne skrócenie odstępu QTc oraz poprawę relaksacji rozkurczowej.⁴

Działanie hemodynamiczne

Ranolazyna wykazuje minimalny wpływ na parametry hemodynamiczne organizmu. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów leczonych ranolazyną (zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwdławicowymi) obserwowano jedynie niewielki spadek średniej częstości skurczów serca (mniej niż 2 uderzenia na minutę) oraz nieznaczne obniżenie średniego ciśnienia skurczowego krwi (mniej niż 3 mm Hg).⁵

Działanie elektrokardiograficzne

Stosowanie ranolazyny wpływa na zapis elektrokardiograficzny (EKG) w sposób zależny od dawki i stężenia leku w osoczu. U pacjentów leczonych produktem Ralik obserwowano:

• Wydłużenie odstępu QT (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę)
• Obniżenie amplitudy załamka T
• W niektórych przypadkach zazębione załamki T⁶

Te zmiany w zapisie EKG są najprawdopodobniej rezultatem dwóch mechanizmów działania ranolazyny:

• Hamowania szybkiego odkomórkowego prądu potasowego, co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału komorowego
• Hamowania późnego prądu sodowego, co skraca czas trwania potencjału komorowego⁷

Analiza populacyjna obejmująca dane 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc o 2,4 ms na każde 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu w porównaniu z pomiarem wyjściowym.⁸ Wyniki te są zgodne z danymi z kluczowych badań klinicznych, gdzie średnie zmiany względem wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) wynosiły:

• 1,9 ms dla dawki 500 mg dwa razy na dobę
• 4,9 ms dla dawki 750 mg dwa razy na dobę⁹

Warto zaznaczyć, że nachylenie tej zależności jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym.¹⁰

Wpływ na arytmie i bezpieczeństwo kardiologiczne

Bezpieczeństwo kardiologiczne ranolazyny zostało szeroko przebadane w dużym badaniu klinicznym MERLIN-TIMI 36, które objęło 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST). W badaniu tym nie stwierdzono różnic między grupą otrzymującą ranolazynę a grupą placebo w zakresie:

• Ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,99)
• Nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,87)
• Częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% dla ranolazyny w porównaniu do 3,1% dla placebo)¹¹

Co więcej, 7-dniowe monitorowanie metodą Holtera u 3162 pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu MERLIN-TIMI 36 nie wykazało działania proarytmicznego leku. Zaobserwowano natomiast znacząco mniejszą częstość występowania arytmii u pacjentów leczonych ranolazyną (80%) w porównaniu do grupy placebo (87%). Szczególnie istotna była redukcja częstości występowania częstoskurczu komorowego ≥ 8 uderzeń, który wystąpił u 5% pacjentów leczonych ranolazyną w porównaniu do 8% w grupie placebo.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo ranolazyny w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, gdy korzyść ze stosowania standardowej terapii była nieoptymalna.¹³

Badanie CARISA

W kluczowym badaniu CARISA ranolazyna została dodana do standardowego leczenia jednym z trzech leków przeciwdławicowych:

• Atenolol 50 mg raz na dobę
• Amlodypina 5 mg raz na dobę
• Diltiazem 180 mg raz na dobę¹⁴

Do badania zrandomizowano 823 pacjentów (z czego 23% stanowiły kobiety), którzy przez 12 tygodni otrzymywali produkt Ralik w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że ranolazyna stosowana jako terapia dodatkowa w obu badanych dawkach znacząco wydłużała czas do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej w porównaniu do placebo (o 24 sekundy, p ≤ 0,03). Nie zaobserwowano istotnych różnic w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu między obiema dawkami ranolazyny.¹⁶

Ponadto, w porównaniu do placebo, ranolazyna spowodowała znaczące zmniejszenie:

• Liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej
• Konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny¹⁷

Warto podkreślić, że podczas leczenia ranolazyną nie wystąpiła tolerancja na lek, ani nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia” po nagłym odstawieniu leku.¹⁸

Analiza wyników badania CARISA z uwzględnieniem płci pacjentów wykazała, że poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Jednakże zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny było podobne zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.¹⁹

Ze względu na proporcjonalny wzrost działań niepożądanych wraz ze zwiększaniem dawki oraz podobną skuteczność dawek 750 mg i 1000 mg dwa razy na dobę, zaleca się stosowanie ranolazyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę.²⁰

Badanie ERICA

W badaniu ERICA ranolazyna była stosowana w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Do badania włączono 565 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej:

• Przez pierwszy tydzień: ranolazynę w dawce początkowej 500 mg dwa razy na dobę lub placebo
• Przez kolejne 6 tygodni: ranolazynę w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo, w skojarzeniu z amlodypiną 10 mg raz na dobę²¹

Dodatkowo 45% uczestników badania otrzymywało również długo działające azotany.²²

Wyniki badania ERICA wykazały, że w porównaniu do placebo, ranolazyna spowodowała statystycznie istotne zmniejszenie:

• Liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028)
• Konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014)²³

Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden epizod w skali tygodniowej.²⁴

Badanie MARISA

Badanie MARISA było głównym badaniem służącym do ustalenia dawkowania ranolazyny, w którym lek stosowano w monoterapii. Do badania zrandomizowano 191 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Ralik w dawkach:

• 500 mg dwa razy na dobę
• 1000 mg dwa razy na dobę
• 1500 mg dwa razy na dobę
• lub odpowiadające im dawki placebo²⁵

Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „crossover”).²⁶

Produkt Ralik we wszystkich badanych dawkach znacząco przewyższał placebo w zakresie:

• Wydłużenia czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu
• Czasu do wystąpienia bólów dławicowych
• Czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm²⁷

Zaobserwowano wyraźną zależność odpowiedzi od dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie istotna w porównaniu do placebo dla wszystkich trzech dawek ranolazyny i wynosiła:

• 24 sekundy dla dawki 500 mg dwa razy na dobę
• 46 sekund dla dawki 1500 mg dwa razy na dobę²⁸

Mimo że czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej dawkę 1500 mg, w grupie tej wystąpił nieproporcjonalnie wysoki wzrost działań niepożądanych, dlatego nie kontynuowano dalszych badań z użyciem tej dawki.²⁹

Badanie MERLIN-TIMI 36

MERLIN-TIMI 36 było dużym badaniem oceniającym działanie ranolazyny, przeprowadzonym na grupie 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA/NSTEMI. Badanie nie wykazało różnic między grupą otrzymującą ranolazynę a grupą placebo w zakresie:

• Śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,99)
• Nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,87)
• Częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%)³⁰

Warto zaznaczyć, że w badaniu tym ranolazyna była dodawana do standardowej terapii, która obejmowała leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów oraz inhibitory ACE.³¹

U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. W tej grupie wyniki wykazały, że czas trwania wysiłku był o 31 sekund dłuższy u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy placebo (p = 0,002).³²

Dodatkowo, Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne korzyści w kilku zakresach, w tym istotną redukcję częstości występowania dławicy (p < 0,001) w porównaniu do pacjentów leczonych placebo.³³

Badanie RIVER-PCI

RIVER-PCI było badaniem trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W badaniu tym pacjentom zwiększano dawkę ranolazyny do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).³⁴

Badanie nie wykazało istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) między pacjentami otrzymującymi ranolazynę (26,2%) a pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p = 0,48.³⁵

W całej populacji badania ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach.³⁶

Jednak w analizie podgrup zauważono, że u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano:

• Zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (17,0% vs 11,3%)
• Zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0,074)³⁷

Skuteczność u różnych grup etnicznych

Należy zaznaczyć, że w kontrolowanych badaniach klinicznych ranolazyny uczestniczyła niewielka liczba pacjentów nienależących do rasy białej, co uniemożliwia wyciągnięcie wiążących wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów innych ras.³⁸