Właściwości farmakokinetyczne
Ralik 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny

Ranolazyna, substancja czynna preparatu Ralik, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym z wyraźną zależnością od dawki. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają stopniowe uwalnianie substancji czynnej, co wpływa na jej parametry farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych ranolazyny.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu produktu Ralik w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie ranolazyny w osoczu (Cmax) obserwuje się po około 4,5 godziny (wartość mediany). Stan stacjonarny przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę jest zwykle osiągany w ciągu 3 dni. Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 35% do 50%, przy czym obserwuje się znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze.¹

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ranolazyny jest nieproporcjonalne zwiększenie ekspozycji w stosunku do dawki. W stanie stacjonarnym obserwuje się 2,5–3-krotne zwiększenie AUC przy zwiększeniu dawki z 500 mg do 1000 mg dwa razy na dobę. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 ng/ml (SD 1040), a wartość AUC0-12 w stanie stacjonarnym osiągała średnio 13 700 ng × godz./ml (SD 8290). Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania ranolazyny.²

Dystrybucja

Ranolazyna wiąże się z białkami osocza w około 62%, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i w mniejszym stopniu z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach.³

Metabolizm

Ranolazyna podlega intensywnemu metabolizmowi. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg znakowanej radioaktywnie ranolazyny [¹⁴C] u zdrowych młodych ochotników, niezmieniona ranolazyna stanowiła jedynie około 13% radioaktywności wykrywanej w osoczu. Zidentyfikowano liczne metabolity: 47 w osoczu, ponad 100 w moczu i 25 w kale.^{100 metabolitów) i kale (25 metabolitów).”>4}

Określono czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4, a także przez CYP2D6. U pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 (bez aktywności tego enzymu), po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z szybkim metabolizmem. Przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę różnica ta była mniejsza i wynosiła 25%.⁵

Eliminacja

Ranolazyna jest eliminowana głównie poprzez metabolizm. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg znakowanej radioaktywnie ranolazyny [¹⁴C], 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.⁶

Klirens ranolazyny wykazuje zależność od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym jest znacznie dłuższy i wynosi około 7 godzin, co jest związane z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania (efekt flip-flop).⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny mogą ulegać modyfikacji w zależności od indywidualnych cech pacjenta oraz współistniejących stanów chorobowych. Analiza farmakokinetyczna w populacji obejmującej 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników pozwoliła ocenić wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny.⁸

Wpływ płci

Płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny.⁹

Wpływ wieku

Sam wiek nie wpływa istotnie klinicznie na właściwości farmakokinetyczne ranolazyny. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem.¹⁰

Wpływ masy ciała

Masa ciała wpływa na ekspozycję na ranolazynę. W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg, u pacjentów o masie ciała 40 kg ekspozycja jest około 1,4-krotnie większa.¹¹

Zastoinowa niewydolność krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA obserwuje się około 1,3-krotnie większe stężenie ranolazyny w osoczu w porównaniu do pacjentów bez niewydolności krążenia.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę ranolazyny. W specjalistycznych badaniach wykazano, że wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało również duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.¹³

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek obserwuje się wzrost wartości AUC metabolitów ranolazyny. Szczególnie istotne jest, że wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

W analizie farmakokinetyki w populacji wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) ekspozycja na ranolazynę zwiększa się 1,2-krotnie. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) obserwuje się 1,3 do 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji.¹⁵

Wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie został dotychczas oceniony.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę ranolazyny. Badania przeprowadzono u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast zwiększała się 1,8-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT.¹⁸

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny nie były badane w populacji dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat).<sup data-drug="Ralik" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży (19

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych