Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ranolazyna wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi ze względu na swój profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny. Interakcje te wymagają szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne konsekwencje terapeutyczne.

Wpływ innych leków na ranolazynę

Ranolazyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz jest substratem glikoproteiny P, co czyni ją podatną na interakcje z inhibitorami i induktorami tych enzymów i transporterów.¹

Inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny

Inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu, co wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności czy zawroty głowy. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (200 mg dwa razy na dobę) powoduje 3,0-3,9-krotne zwiększenie wartości AUC ranolazyny.²

Silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) są przeciwwskazane podczas leczenia ranolazyną. Należy również pamiętać, że sok grejpfrutowy jest silnym inhibitorem CYP3A4.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem (180-360 mg raz na dobę), powodują zależne od dawki 1,5-2,4-krotne zwiększenie stężenia ranolazyny. Podczas leczenia tymi lekami zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ralik, a niekiedy konieczne jest zmniejszenie dawki ranolazyny.⁴

Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) również zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (120 mg trzy razy na dobę) powoduje 2,2-krotne zwiększenie stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Stosowanie ranolazyny z inhibitorami P-gp wymaga ostrożnego dobierania dawki, a niekiedy jej zmniejszenia.⁵

Induktory CYP3A4

Leki indukujące CYP3A4 znacząco zmniejszają stężenie ranolazyny w osoczu. Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) redukuje stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ranolazyną podczas stosowania induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina czy ziele dziurawca.⁶

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, dlatego inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, stosowana w dawce 20 mg raz na dobę, zwiększa średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę. W tej sytuacji nie jest konieczna modyfikacja dawki ranolazyny. Natomiast przy mniejszej dawce ranolazyny (500 mg dwa razy na dobę) jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie AUC ranolazyny o około 62%.⁷

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna wykazuje działanie inhibicyjne na różne enzymy i transportery, co może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami. Jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P oraz słabym inhibitorem CYP3A4, co może zwiększać stężenie w osoczu substratów tych białek. Ponadto może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P.⁸

Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) oraz substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus), ponieważ ranolazyna może zwiększać stężenie tych leków w osoczu.⁹

Ranolazyna jest również słabym inhibitorem CYP2D6. Stosowana w dawce 750 mg dwa razy na dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon, flekainid, a w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania z ranolazyną, co może wymagać zmniejszenia dawek tych produktów.¹⁰

Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6 przez ranolazynę. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami tego enzymu (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid).¹¹

Szczególne interakcje lekowe

Digoksyna: Jednoczesne stosowanie ranolazyny i digoksyny powoduje 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Z tego względu należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia ranolazyną.¹²

Symwastatyna: Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Ranolazyna w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie laktonu symwastatyny i kwasu symwastatynowego około 2-krotnie. Ponieważ rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a przypadki rabdomiolizy odnotowywano u pacjentów otrzymujących jednocześnie ranolazynę i symwastatynę, zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę ranolazyny.¹³

Atorwastatyna: Ranolazyna w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny (80 mg) odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie oraz zmienia Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących ranolazynę należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny oraz zapewnić odpowiedni nadzór kliniczny.¹⁴

Podobne rozważenie zmniejszenia dawki dotyczy innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny).¹⁵

Leki immunosupresyjne: Po podaniu ranolazyny obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4, w osoczu pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny i takrolimusu zaleca się kontrolę stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. To samo zalecenie dotyczy innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, syrolimus i ewerolimus.¹⁶

Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): Ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrasta 1,4- i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II przy jednoczesnym podawaniu ranolazyny w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, takie jak pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu.¹⁷

Interakcje farmakodynamiczne

Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, które wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Do leków tych należą: określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).¹⁸

Interakcje ranolazyny z alkoholem

Brak szczegółowych danych na temat bezpośrednich interakcji ranolazyny z alkoholem etylowym w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak należy rozważyć następujące aspekty:

Etanol może wpływać na metabolizm wątrobowy wielu leków, w tym ranolazyny. Alkohol wpływa na aktywność CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym ranolazynę. W zależności od wzorca spożywania, alkohol może zarówno indukować (przewlekłe spożywanie), jak i hamować (ostre spożycie) aktywność CYP3A4.

Ponadto, zarówno ranolazyna, jak i alkohol mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy. Etanol może powodować rozszerzenie naczyń, co może nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków i potencjalnie prowadzić do objawów ortostatycznych (zawroty głowy, omdlenia) u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia ranolazyną, szczególnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, gdzie ranolazyna jest najczęściej stosowana. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnych skutkach łączenia ranolazyny z alkoholem, które mogą obejmować nasilenie działań niepożądanych ranolazyny, takich jak zawroty głowy, nudności, hipotensja.

Tabela interakcji ranolazyny z innymi lekami