Właściwości farmakokinetyczne
RABADA 2,5 mg + 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne – informacje ogólne

Produkt leczniczy RABADA jest skojarzoną terapią zawierającą dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, który determinuje ich działanie terapeutyczne i interakcje z innymi lekami oraz substancjami. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie z przewodu pokarmowego z wysoką skutecznością przekraczającą 90%. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie, który wynosi około 10-15%, biodostępność bisoprololu osiąga wartość 85-90%. Istotną cechą wchłaniania tego związku jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na biodostępność. Należy jednak zwrócić uwagę, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są w dużym stopniu zależne od pH i mogą ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. […] Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać.”>2}

Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 31,86 ng/ml. Wartość ta jest uzyskiwana po upływie około 2 godzin od momentu przyjęcia leku (Tmax). Maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-3 godzin po podaniu.³

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza na poziomie około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1, co oznacza, że obie drogi eliminacji mają podobny udział w usuwaniu leku z organizmu. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Ważną cechą jest również fakt, że lek słabo przenika przez barierę krew-mózg w porównaniu z innymi beta-blokerami, takimi jak metoprolol czy propranolol.⁴

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach. Podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie na drodze oksydacji, bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie bisoprololu jest CYP3A4, który przekształca go do nieczynnych metabolitów. W mniejszym stopniu w procesie tym uczestniczy również CYP2D6, jednak nie wydaje się to mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Proces metabolizmu bisoprololu polega na O-dealkilacji, po której następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka żaden z tych 3 metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych, co oznacza, że są one nieaktywne farmakologicznie. W organizmie człowieka bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny.⁶

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem również niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema głównymi drogami:

• 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki
• Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki, co świadczy o minimalnym udziale tej drogi w całkowitej eliminacji leku. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h.⁸

Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu jednej dawki na dobę. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁹

Liniowość farmakokinetyki bisoprololu

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i niezależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności działania terapeutycznego.¹⁰

Populacje szczególne – bisoprolol

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Parametry farmakokinetyczne bisoprololu zostały zbadane u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) do 13,5 godziny po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę. Maksymalne stężenie leku w surowicy wynosiło 62 g/l, podczas gdy u zdrowych ochotników osiągało wartość 36 g/l. Mimo tych różnic, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W badaniu trwającym 12 tygodni monitorowano pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia. Wykazano, że okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było niemal równe stężeniu maksymalnemu (Cmax) u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg, co wskazuje na zwiększoną biodostępność leku u tych pacjentów.¹²

Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek ma istotny wpływ na zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki tego leku.¹³

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁶

Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁷

Dystrybucja ramiprylu

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat charakteryzuje się wysokim powinowactwem do konwertazy angiotensyny w stężeniach zbliżonych do stężenia enzymu i powoli osiąga stan równowagi. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenia w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi.¹⁸

Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 litrów, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 litrów, co świadczy o jego szerokim rozprzestrzenianiu się w organizmie.¹⁹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przez karboksyloesterazy. Ponadto, ramipryl może być metabolizowany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity, z wyjątkiem ramiprylatu, są nieaktywne farmakologicznie.²⁰

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętej części leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²¹

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:

1. Faza początkowa, szybki spadek – związany z dystrybucją leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny
2. Faza pośrednia, pozorna faza eliminacji – okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
3. Faza końcowa, terminalna faza eliminacji – okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi ponad 50 godzin

Długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynika z silnego wiązania ramiprylatu z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem. Po pojedynczej dawce 10 mg ramiprylu u zdrowych ochotników okres półtrwania ramiprylatu w fazie szybkiej początkowej dystrybucji wynosi od 1,1 do 4,5 godziny, natomiast w fazie wolnej eliminacji około 110 godzin. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.”>22}

Przy wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu typowych dawek dobowych, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²³

Liniowość farmakokinetyki ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁴

Populacje szczególne – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁶

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Efekt podawania wielokrotnych dawek nie został jednak zbadany.²⁷

Osoby w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki, przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku, wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Odsetek leku odzyskiwanego z moczu nie różnił się istotnie od wartości obserwowanych u młodszych ochotników.²⁸

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były generalnie podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Jednakże w innych badaniach obserwowano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w starszym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).²⁹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin od podania.³⁰

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="RABADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 31

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powoduje uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powoduje uzyskanie stężenia większego niż obserwowane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³²

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 h; okres półtrwania (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml i było osiągane po 4,6 godz.; okres półtrwania (T1/2) wynosił 6 ± 4,2 godz.³³

Całkowity odzysk ramiprylu i jego metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników.³⁴

Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że u pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mniejsza dawka początkowa, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg), oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁵

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras, co należy uwzględnić w planowaniu terapii.³⁶