Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku RABADA

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku RABADA, zawierającego dwie substancje czynne – bisoprolol fumaran i ramipryl, pochodzą z badań przeprowadzonych dla każdej z tych substancji oddzielnie. Badania te obejmowały standardowe procedury oceny bezpieczeństwa przedklinicznego, w tym badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Profil bezpieczeństwa bisoprololu w badaniach przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej, bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne badanych zwierząt.³ Jednak w wysokich dawkach, podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol wykazywał toksyczne działanie u ciężarnych samic, objawiające się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i redukcją masy ciała. Zaobserwowano również toksyczne działanie na zarodek i płód, które manifestowało się poprzez:⁴

• Zwiększoną częstość resorpcji płodu – bisoprolol w wysokich dawkach powodował zwiększone ryzyko utraty ciąży we wczesnych stadiach rozwoju płodu
• Zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa – ekspozycja na wysokie dawki bisoprololu w okresie prenatalnym skutkowała niższą masą noworodków
• Opóźniony rozwój fizyczny – potomstwo narażone na działanie bisoprololu w okresie prenatalnym wykazywało spowolniony rozwój postnatalny

Co istotne, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował strukturalnych wad rozwojowych płodu.⁵

Profil bezpieczeństwa ramiprylu w badaniach przedklinicznych

Badania toksyczności ostrej ramiprylu prowadzone na gryzoniach i psach po podaniu doustnym nie wykazały istotnej toksyczności.⁶ Przeprowadzono również kompleksowe badania toksyczności przewlekłej, w których ramipryl podawano doustnie przez długi okres szczurom, psom i małpom.⁷

U wszystkich trzech badanych gatunków zaobserwowano zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi, co jest związane z mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁸

Wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu było znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp, którym podawano ramipryl w dawce 250 mg/kg/dobę.⁹ W badaniach toksyczności przewlekłej ustalono, że dawki dobrze tolerowane (nie wywołujące szkodliwego działania) dla poszczególnych gatunków wynosiły:¹⁰

• 2 mg/kg/dobę dla szczurów
• 2,5 mg/kg/dobę dla psów
• 8 mg/kg/dobę dla małp

Szczególnie istotną obserwacją było nieodwracalne uszkodzenie nerek, które wystąpiło u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.¹¹ Jest to ważna informacja z punktu widzenia potencjalnego stosowania u pacjentów pediatrycznych.

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej ramipryl nie wykazywał właściwości teratogennych w badaniach przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach.¹² Płodność zarówno samic, jak i samców szczura nie uległa zmniejszeniu podczas podawania ramiprylu.¹³

Jednak podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek u potomstwa, manifestującego się jako poszerzenie miedniczek nerkowych.¹⁴

Szczegółowe badania potencjalnych właściwości mutagennych ramiprylu, przeprowadzone z wykorzystaniem różnych systemów badawczych, nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji.¹⁵

Ocena ryzyka środowiskowego

W ramach oceny ryzyka środowiskowego ustalono, że produkt leczniczy RABADA, zawierający substancje czynne bisoprolol i ramipryl, będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek tych substancji, stosowanych dotychczas oddzielnie. W związku z tym nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego w wyniku wprowadzenia leku RABADA do obrotu.¹⁶