Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego RABADA

RABADA jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory ACE, inne kombinacje (kod ATC: C09BX05). Lek zawiera dwie substancje czynne: ramipryl oraz bisoprololu fumaran, które wykazują komplementarne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania obu substancji czynnych

Bisoprolol – mechanizm działania

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta₁-adrenolitykiem, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta₂ zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta₂ odpowiedzialnych za regulację metaboliczną.²

Ta wysoka selektywność oznacza, że bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta₂. Selektywne działanie na receptory beta₁-adrenergiczne utrzymuje się również przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny.³

Ramipryl – mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (zwanej również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w osoczu i tkankach, gdzie katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne. Dodatkowo enzym ten katalizuje rozkład bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia.⁴

Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II w połączeniu z hamowaniem rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.⁵

Warto zauważyć, że reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reniny występującą u tych pacjentów.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol – działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalny efekt działania bisoprololu obserwuje się po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, bisoprolol wykazuje działanie przez całą dobę. Pełne działanie hipotensyjne bisoprololu osiągane jest zwykle po 2 tygodniach stosowania.⁷

Przy podaniu jednorazowym pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, co prowadzi do zmniejszenia pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. W przypadku długotrwałego stosowania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Uważa się, że podstawą przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków jest mechanizm polegający na zmniejszeniu aktywności reninowej osocza.⁸

Poprzez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu, bisoprolol hamuje odpowiedź na stymulację adrenergiczną. Prowadzi to do zmniejszenia częstości akcji serca i kurczliwości mięśnia sercowego, co skutkuje zmniejszeniem zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – efekt szczególnie korzystny w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁹

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Nadciśnienie tętnicze: Podanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości akcji serca.¹⁰

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu pojawia się po 1-2 godzinach, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Maksymalny efekt terapeutyczny podczas ciągłego leczenia ramiprylem uzyskuje się zazwyczaj po 3-4 tygodniach. Długoterminowe badania trwające 2 lata potwierdziły utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego podczas długotrwałego leczenia.¹¹

Istotną cechą ramiprylu jest to, że nagłe przerwanie terapii nie prowadzi do gwałtownego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt „z odbicia”).¹²

Niewydolność serca: Wykazano skuteczność ramiprylu jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii diuretycznej i opcjonalnie glikozydami nasercowymi u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA (New York Heart Association). Korzyści hemodynamiczne obejmują: zmniejszenie obciążenia następczego, zwiększenie objętości wyrzutowej i poprawę frakcji wyrzutowej.¹³

Dodatkowo ramipryl zmniejsza obciążenie wstępne, co prowadzi do zmniejszenia przekrwienia płucnego i ogólnoustrojowego oraz redukcji obrzęków. Poprawia również stosunek podaży tlenu do zapotrzebowania przede wszystkim poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego. Co więcej, zapobiega niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego stymulowanej przez angiotensynę II.¹⁴

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca, pojedyncza doustna dawka ramiprylu (5 mg lub 10 mg) korzystnie wpływa na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, co prowadzi do odruchowego zwiększenia pojemności minutowej serca.¹⁵

Ramipryl wykazał również skuteczność u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, pomagając ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.¹⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Badania kliniczne bisoprololu

Skuteczność bisoprololu została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym CIBIS II, do którego włączono 2647 pacjentów. U 83% (N = 2202) uczestników badania występowała niewydolność serca klasy III według NYHA, natomiast u 17% (N = 445) niewydolność klasy IV. Wszyscy pacjenci cierpieli na stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤ 35% potwierdzoną badaniem echokardiograficznym.¹⁷

Wyniki badania wykazały, że całkowita śmiertelność zmniejszyła się z 17,3% w grupie placebo do 11,8% w grupie leczonej bisoprololem, co stanowi redukcję względną o 34%. Zaobserwowano również znaczące zmniejszenie częstości nagłych zgonów (3,6% vs 6,3%, redukcja względna o 44%) oraz liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (12% vs 17,6%, redukcja względna o 36%). Dodatkowo odnotowano istotną poprawę stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA.¹⁸

Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak częstość tych zdarzeń nie była wyższa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W trakcie całego badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wynosiła 20 w grupie bisoprololu i 15 w grupie placebo.¹⁹

W kolejnym istotnym badaniu, CIBIS III, uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA), frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami lub antagonistami receptora angiotensyny. Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy, po początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia wyłącznie bisoprololem lub enalaprylem.²⁰

W badaniu zaobserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca w grupie otrzymującej bisoprolol w pierwszym 6-miesięcznym okresie leczenia. Analiza zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności stosowania bisoprololu jako leczenia początkowego w porównaniu do leczenia rozpoczynanego od enalaprilu. Niemniej jednak obie strategie inicjowania terapii charakteryzowały się podobną częstością występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację, na zakończenie badania (32,4% w grupie rozpoczynającej od bisoprololu vs 33,1% w grupie rozpoczynającej od enalaprilu, według analizy populacji zgodnej z protokołem).²¹

Badanie to wykazało, że bisoprolol może być skutecznie stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.²²

Badania kliniczne ramiprylu

Nadciśnienie tętnicze: Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych prowadzonych na dużą skalę w praktyce ogólnej, jak i w ściślej kontrolowanych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym obserwowano pozytywną odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę.²³

Odsetek pozytywnych odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (około 40%), jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić poprzez dołączenie leku moczopędnego. Stosowanie inhibitora ACE w połączeniu z tiazydem zmniejsza również ryzyko hipokaliemii powodowanej przez diuretyki.²⁴

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie zaburzając prawidłowych dobowych wahań ciśnienia tętniczego ani nie wpływając na częstość akcji serca. Maksymalny efekt hipotensyjny obserwuje się po 4-8 godzinach od podania i utrzymuje się przez 24 godziny.²⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Badania wykazały korzystny wpływ leku na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Dodatkowo ramipryl zmniejsza przerost lewej komory.²⁶

Dane z praktyki klinicznej potwierdzają dobrą tolerancję ramiprylu – leczenie z powodu nietolerancji leku przerywa maksymalnie 5% pacjentów.²⁷

Badanie AIRE: Przeprowadzone na dużą skalę badanie Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) wykazało, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę prowadził do istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzyści z leczenia ramiprylem były widoczne już po 30 dniach terapii i wydawały się szczególnie znaczące u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.²⁸

Badanie HOPE: Prowadzone z kontrolą placebo badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) objęło ponad 9200 pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej. Do badania włączono pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²⁹

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu, zarówno każdego z tych zdarzeń z osobna, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).³⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ważne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).³¹

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³²

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy podwójnej blokadzie układu RAA. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³³

W związku z tymi ustaleniami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁴

Badanie ALTITUDE: Badanie Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints miało na celu ocenę korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁵

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również inne zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniom osiąganym u dorosłych po podaniu dawek: t.j. 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała.³⁷

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Stosowanie ramiprylu w średnich lub dużych dawkach wykazywało istotne działanie hipotensyjne zarówno na ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³⁸

Efektu tego nie zaobserwowano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym stosowano zwiększanie dawki ramiprylu. Badanie objęło 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). W tym badaniu zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe uległo jedynie niewielkiemu obniżeniu, ale nie powróciło do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech ocenianych zakresów dawek [małe dawki (0,625 mg – 2,5 mg), średnie dawki (2,5 mg – 10 mg) lub duże dawki (5 mg – 20 mg)] ramiprylu, przeliczanych odpowiednio do masy ciała pacjenta.³⁹

Na podstawie przeprowadzonych badań nie stwierdzono liniowej zależności między reakcją na leczenie a zastosowaną dawką ramiprylu u dzieci.⁴⁰