Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina należy do grupy farmakoterapeutycznej atypowych leków przeciwpsychotycznych, sklasyfikowanej jako diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, posiadającej kod ATC: N05A H04. Jest to substancja o unikalnym mechanizmie działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, szczególnie w leczeniu schizofrenii oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina, podobnie jak jej aktywny metabolit norkwetiapina, wykazuje działanie na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Szczególnie istotne jest powinowactwo tych związków do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. To właśnie selektywne działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2, silniejsze niż antagonizm względem receptorów D2, odpowiada za kliniczne działanie przeciwpsychotyczne przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.²

Profil receptorowy kwetiapiny charakteryzuje się również:

• Brakiem znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, co ogranicza efekty sedatywne typowe dla tej grupy leków³
• Dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych, co może wiązać się z działaniem uspokajającym⁴
• Znacznym powinowactwem do receptorów alfa1-adrenergicznych i umiarkowanym do receptorów alfa2-adrenergicznych, co wpływa na kontrolę napięcia naczyniowego⁵
• Niewielkim powinowactwem do receptorów muskarynowych, co tłumaczy minimalne działania przeciwcholinergiczne kwetiapiny⁶

Natomiast jej aktywny metabolit – norkwetiapina – w przeciwieństwie do związku macierzystego, wykazuje średnie lub znaczne powinowactwo do receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do obserwowanych działań przeciwcholinergicznych. Dodatkowo, norkwetiapina hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) oraz działa jako częściowy agonista receptorów 5HT1A, co prawdopodobnie odpowiada za skuteczność przeciwdepresyjną kwetiapiny.⁷

Działanie farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

W testach aktywności przeciwpsychotycznej kwetiapina wykazuje typową skuteczność, co potwierdzono w teście odruchu unikania. Lek skutecznie hamuje działanie agonistów dopaminy, co zostało udokumentowane zarówno w badaniach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych.⁸ Neurochemicznym markerem blokady receptorów D2 jest zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy.⁹

Co szczególnie istotne dla profilu bezpieczeństwa, badania przedkliniczne wykazały, że kwetiapina nie jest podobna do typowych leków przeciwpsychotycznych pod względem ryzyka wywoływania objawów pozapiramidowych, prezentując właściwości typowe dla leków atypowych. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, przewlekłe stosowanie kwetiapiny:

• Nie prowadzi do nadwrażliwości receptorów D2¹⁰
• Wywołuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor D2¹¹
• Wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego¹²
• Nie wpływa na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego, co tłumaczy niskie ryzyko objawów pozapiramidowych¹³

Zarówno po krótkotrwałym, jak i przewlekłym stosowaniu kwetiapiny obserwowano minimalne objawy dystonii u małp z rodzaju Cebus, zarówno tych uwrażliwionych na haloperydol, jak i nieotrzymujących wcześniej leków neuroleptycznych.¹⁴

Skuteczność kliniczna kwetiapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z różnymi dawkami kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią nie stwierdzono różnic w częstości wywoływania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo.¹⁵ Podobnie, w badaniach kontrolowanych placebo, oceniających stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę, nie udokumentowano zwiększonej częstości objawów pozapiramidowych ani zwiększonego zapotrzebowania na leki przeciwcholinergiczne.¹⁶

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została formalnie zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych.¹⁷ Jednak w otwartych badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina wykazywała skuteczność w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na terapię, co sugeruje pewną długotrwałą skuteczność leku w tym wskazaniu.¹⁸

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Epizody maniakalne w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej były przedmiotem czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych, oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg/dobę. W dwóch badaniach kwetiapinę stosowano w monoterapii, a w pozostałych dwóch w terapii skojarzonej z litem lub diwalproinianem. Podobnie jak w przypadku schizofrenii, nie stwierdzono różnic w częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych ani konieczności stosowania leków przeciwcholinergicznych między grupą kwetiapiny a placebo.¹⁹

Monoterapia w epizodach maniakalnych

Dwa badania kliniczne dotyczące monoterapii epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazały, że kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia.²⁰ Należy jednak zaznaczyć, że brak jest długoterminowych danych, które potwierdzałyby skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo w zapobieganiu kolejnym epizodom manii lub depresji.²¹

Terapia skojarzona w epizodach maniakalnych

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z diwalproeksem lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w okresie 3 i 6 tygodni. Pomimo to, takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów.²² Wyniki badań klinicznych wykazały, że po 3 tygodniach obserwowano efekt addycyjny takiego połączenia, natomiast drugie badanie kliniczne nie potwierdziło takiego efektu po 6 tygodniach leczenia.²³

U pacjentów odpowiadających na leczenie średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu terapii wynosiła około 600 mg/dobę, przy czym u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg/dobę.²⁴

Leczenie depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Przeprowadzono 4 badania kliniczne, trwające 8 tygodni, u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II. Wykazano, że kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg była znamiennie skuteczniejsza niż placebo w odniesieniu do istotnych miar wynikowych:

• Średniej poprawy według skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS)²⁵
• Odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, definiowaną jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych²⁶

Co ciekawe, nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg.²⁷ W dalszej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, którzy odpowiedzieli na kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczne w porównaniu z placebo w łagodzeniu objawów depresji, jednak nie wpływało na objawy maniakalne.²⁸

Profilaktyka nawrotów w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Przeprowadzono dwa badania kliniczne oceniające kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi. Wykazano, że leczenie skojarzone z kwetiapiną było skuteczniejsze niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju (maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych).²⁹ W badaniach tych kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z litem lub walproinianem.³⁰

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym dodanie litu do kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ostrą manią, zaobserwowano:

• Różnicę średniej poprawy w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) wynoszącą 2,8 punktu pomiędzy grupą otrzymującą dodatkowo lit a grupą otrzymującą dodatkowo placebo³¹
• Różnicę w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowaną jako 50% poprawę w YMRS względem wartości wyjściowej) wynoszącą 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo)³²

Długoterminowe badanie (do 2 lat) oceniające przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi wykazało większą skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I.³³ Zmiany nastroju obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem.³⁴ Na podstawie analizy wyników u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, nie wydaje się, aby zmiana terapii z kwetiapiny na lit prowadziła do wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z kontynuacją leczenia kwetiapiną.³⁵

Reżim dawkowania

Badania kliniczne potwierdziły, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy podawaniu dwa razy na dobę, pomimo relatywnie krótkiego okresu półtrwania wynoszącego około 7 godzin.³⁶ Można to wytłumaczyć na podstawie danych z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT₂ i D₂ utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku.³⁷

Należy jednak podkreślić, że bezpieczeństwo i skuteczność dawek kwetiapiny przekraczających 800 mg na dobę nie zostały dotychczas formalnie ocenione w badaniach klinicznych.³⁸