Mechanizm działania kwetiapiny i jego specyfika

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym (kod ATC: N05A H04) działającym na wiele receptorów neuroprzekaźników. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5HT2 oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Charakterystyczną cechą kwetiapiny jest bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, co najprawdopodobniej odpowiada za jej przeciwpsychotyczny efekt kliniczny oraz niższą częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.¹

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje:

• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Niskie lub brak powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Niskie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych dla kwetiapiny, przy czym norkwetiapina wykazuje wysokie powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne

Dodatkowo norkwetiapina hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) i wykazuje częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.²

Działanie farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

W testach przedklinicznych kwetiapina wykazała następujące właściwości farmakodynamiczne:

• Aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test warunkowego odruchu unikania
• Hamowanie działania agonistów dopaminy w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych
• Zwiększanie stężenia metabolitów dopaminy, co jest wskaźnikiem blokady receptorów D2
• Słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego przy długotrwałym stosowaniu
• Minimalny wpływ na wywołanie objawów dystonii u małp uwrażliwionych haloperydolem lub wcześniej nie otrzymujących leczenia

Badania przedkliniczne potwierdziły, że kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2 po długotrwałym stosowaniu i ma charakter atypowego leku przeciwpsychotycznego.³

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Kluczowe wyniki z tych badań wskazują, że:

• W trzech badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny nie wykazano różnic między kwetiapiną a placebo pod względem częstości objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych
• Badanie z zastosowaniem stałych dawek (75-750 mg/dobę) również nie wykazało zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków przeciwcholinergicznych
• W badaniach otwartych kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie

Badania nie obejmowały oceny długookresowej skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu schizofrenii w warunkach badań zaślepionych.⁴

Skuteczność kliniczna w chorobie dwubiegunowej

Epizody maniakalne

W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej przeprowadzono cztery kontrolowane badania kliniczne:

• W dwóch badaniach, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii, wykazano większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia
• W dwóch badaniach kwetiapina była stosowana w terapii skojarzonej z solami litu lub walproinianem sodu
• Nie wykazano różnic między kwetiapiną a placebo pod względem częstości objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych

Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów była w zakresie 400 do 800 mg/dobę.⁵

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane z badań klinicznych wykazały efekt addycyjny w 3 tygodniu leczenia, natomiast drugie badanie nie potwierdziło takiego efektu w 6 tygodniu.⁶

Epizody depresyjne w przebiegu choroby dwubiegunowej

W 4 badaniach klinicznych, trwających 8 tygodni, u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do:

• Średniej poprawy według skali MADRS
• Uzyskania odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych

Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg lub 600 mg.⁷

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom w chorobie dwubiegunowej została potwierdzona w kilku badaniach:

• W dwóch badaniach klinicznych połączenie kwetiapiny z lekami stabilizującymi nastrój wykazało większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego)
• W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) versus placebo oraz kwetiapiny wykazano poprawę w skali YMRS oraz wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie w grupie przyjmującej dodatkowo sole litu
• W długoterminowym badaniu (do 2 lat) kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu

Kwetiapina podawana była w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w połączeniu z solami litu lub walproinianem.⁸

Badania wykazały, że u pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię kwetiapiną, zmiana terapii z kwetiapiny na lit nie skutkowała wydłużeniem czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.⁹

Dawkowanie i skuteczność terapeutyczna

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, mimo że jej okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku.¹⁰

Skuteczność i bezpieczeństwo dawek wyższych niż 800 mg/dobę nie zostały zbadane.¹¹

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

Częstość występowania objawów pozapiramidowych w kontrolowanych badaniach klinicznych różniła się w zależności od wskazania:

• W badaniach dotyczących schizofrenii i epizodów maniakalnych w chorobie dwubiegunowej częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo
• W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie kwetiapiny wobec 3,8% w grupie placebo
• W badaniach nad dużą depresją (MDD) częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) oraz 3,2% w przypadku placebo
• U pacjentów w podeszłym wieku z dużym epizodem depresyjnym częstość ta wynosiła 9,0% w grupie kwetiapiny wobec 2,3% w grupie placebo

Żadne z poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni, hiperaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie występowało z częstością przekraczającą 4% w którejkolwiek z badanych grup.¹²

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających 3-8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną:

W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom u pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy stosującej kwetiapinę po wstępnym okresie otwartym, średnie zwiększenie masy ciała wyniosło 3,22 kg w porównaniu z wartością wyjściową z okresu otwartego (do 48 tygodnia). Natomiast dla pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, średni przyrost masy wynosił 0,89 kg.¹³

Zdarzenia niepożądane w leczeniu skojarzonym z solami litu

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym porównującym kwetiapinę (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) w skojarzeniu z solami litu versus placebo i kwetiapina wykazano, że:

• Leczenie skojarzone kwetiapiną z solami litu prowadziło do większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% versus 48% w grupie placebo)
• Większą częstość objawów pozapiramidowych obserwowano u 16,8% pacjentów w grupie z solami litu wobec 6,6% w grupie placebo
• Najczęstszym objawem pozapiramidowym było drżenie, które wystąpiło u 15,6% pacjentów w grupie litu i u 4,9% w grupie placebo
• Senność występowała częściej w grupie leczonej kwetiapiną z litem (12,7%) niż w grupie kwetiapiny z placebo (5,5%)
• Zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia było częstsze u pacjentów leczonych dodatkowo solami litu (8,0%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (4,7%)

¹⁴

Bezpieczeństwo hematologiczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania zaburzeń liczby neutrofilów wynosiła:

• Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l: częstość wystąpienia liczby neutrofilów <1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% w grupie kwetiapiny wobec 1,5% w grupie placebo
• Częstość zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach

W analizie wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia liczby neutrofilów <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%, a <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%.¹⁵

Wpływ na funkcję tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężeń hormonów tarczycy:

• Częstość zmiany dotyczącej TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny wobec 2,7% dla placebo
• Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH była mała
• Obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy
• Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długoterminowego
• W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem wpływu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia

¹⁶

Zaćma / zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) versus rysperydon (w dawkach 2-8 mg/ dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, po okresie ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy, odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) niż rysperydon (10%).¹⁷

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Zaburzenia maniakalne u dzieci i młodzieży

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych u dzieci i młodzieży badano w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat), w którym u około 45% pacjentów dodatkowo rozpoznano ADHD. Wyniki wykazały:

• Dla dawki 400 mg/dobę: różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21
• Dla dawki 600 mg/dobę: różnica wynosiła -6,56
• Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo

¹⁸

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii u młodzieży badano w 6-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Wyniki wykazały:

• Dla dawki 400 mg/dobę: różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16
• Dla dawki 800 mg/dobę: różnica wynosiła -9,29
• Ani niskie (400 mg/dobę) ani wysokie (800 mg/dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartości wyjściowych

Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii, stosowanie wyższych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.¹⁹

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej u dzieci i młodzieży

W trzecim badaniu klinicznym z zastosowaniem monoterapii kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej nie wykazano skuteczności leczenia.²⁰

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano następujące problemy bezpieczeństwa:

• Częstość występowania objawów pozapiramidowych w badaniu dotyczącym schizofrenii: 12,9% w grupie kwetiapiny wobec 5,3% w grupie placebo
• Częstość objawów pozapiramidowych w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 3,6% wobec 1,1% w grupie placebo
• Objawy pozapiramidowe w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej: 1,1% wobec 0% w grupie placebo
• Przypadki przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej w badaniach dotyczących schizofrenii i manii dwubiegunowej: 17% wobec 2,5% w grupie placebo
• Przyrost masy ciała ≥7% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej: 12,5% wobec 6% w grupie placebo
• Odsetek zdarzeń związanych z samobójstwem w badaniu dotyczącym schizofrenii: 1,4% wobec 1,3% w grupie placebo
• Zdarzenia związane z samobójstwem w badaniu dotyczącym manii dwubiegunowej: 1,0% wobec 0% w grupie placebo
• Zdarzenia związane z samobójstwem w badaniu dotyczącym depresji dwubiegunowej: 1,1% wobec 0% w grupie placebo

W przedłużonej fazie obserwacji kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji dwubiegunowej stwierdzono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden z tych pacjentów w czasie zdarzenia przyjmował kwetiapinę.²¹

Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego uzyskano w 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań ostrych (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina była dawkowana w sposób elastyczny w zakresie dawek 400-800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży obserwowano:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie łaknienia
• Objawy pozapiramidowe
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy

Powyższe działania niepożądane były notowane u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych.

W ocenie długoterminowej, jako miarę klinicznie istotnej zmiany masy ciała (po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie) przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.²²