Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne mają kluczowe znaczenie w ocenie bezpieczeństwa farmakologicznego produktu leczniczego przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i późniejszego stosowania u ludzi. W przypadku chlorowodorku chinaprylu, substancji czynnej leku Pulsaren 20, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych obejmujących ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.^{1}

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego chlorowodorku chinaprylu u gryzoni. Substancja ta podawana w dawkach 75 do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 104 tygodni nie wykazywała działania rakotwórczego zarówno u myszy, jak i u szczurów. Warto podkreślić, że stosowane dawki były odpowiednio 50 do 60 razy większe od maksymalnych dawek terapeutycznych zalecanych u ludzi.^{2}

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału mutagennego i genotoksycznego chinaprylu i jego aktywnego metabolitu chinaprylatu została przeprowadzona z wykorzystaniem szeregu różnych modeli badawczych. Zarówno chinapryl, jak i chinaprylat nie wykazywały właściwości mutagennych w testach bakteryjnych Amesa, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej.^{3}

Dodatkowo przeprowadzono szereg innych badań genotoksyczności, w których chinapryl nie wykazał niekorzystnego działania:

• Badania in vitro dotyczące mutacji punktowych u ssaków^{4}
• Badania wymiany siostrzanych chromatyd w hodowli komórek ssaków^{5}
• Test mikrojądrowy u myszy^{6}
• Badania aberracji chromosomalnych w hodowli in vitro komórek płuc V79^{7}
• Badania cytogenetyczne in vivo na szpiku kostnym szczurów^{8}

Wpływ na płodność i rozród

W badaniach na szczurach nie wykazano negatywnego wpływu chinaprylu na płodność i rozmnażanie po podaniu dawek do 100 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi wartość 60-krotnie przekraczającą maksymalną dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi.^{9}

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania na szczurach wykazały brak działania fetotoksycznego i teratogennego po podaniu chinaprylu w dawkach sięgających 300 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 180 razy większą od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi. Efekt toksyczny u samic-matek zaobserwowano przy dawce 150 mg/kg/dobę.^{10}

Zaobserwowano jednak zmniejszenie masy ciała u młodych szczurów, których matki otrzymywały chinapryl w dawce 25 mg/kg masy ciała na dobę lub większej w późnym okresie ciąży oraz w czasie karmienia.^{11}

W badaniach na królikach chinapryl nie wykazywał działania teratogennego. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), zaobserwowano toksyczność u samic-matek oraz embriotoksyczność u niektórych królików już przy zastosowaniu dawek tak niskich jak odpowiednio 0,5 mg/kg masy ciała na dobę i 1 mg/kg masy ciała na dobę.^{12}