Właściwości farmakodynamiczne leku Pulsaren 20

Chlorowodorek chinaprylu, substancja czynna preparatu Pulsaren 20, jest solą chinaprylu, który stanowi ester etylowy niesulfhydrylowanego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) – chinaprylatu. Stosowany w dawkach od 10 mg do 40 mg u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym powoduje skuteczne obniżenie ciśnienia mierzonego zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej, przy minimalnym wpływie na częstość rytmu serca.¹

Rozpoczęcie i utrzymanie działania przeciwnadciśnieniowego

Działanie przeciwnadciśnieniowe chinaprylu rozpoczyna się stosunkowo szybko – już po godzinie od podania pojedynczej dawki, a pełny efekt terapeutyczny osiągany jest zwykle po 2-4 godzinach. Warto podkreślić, że u niektórych pacjentów oczekiwane działanie przeciwnadciśnieniowe w terapii długoterminowej może być widoczne dopiero po około 2 tygodniach leczenia. Istotną zaletą preparatu jest utrzymywanie działania przeciwnadciśnieniowego przez całą dobę między kolejnymi dawkami, co potwierdzono także w obserwacjach długoterminowych.²

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez chinapryl wiąże się przede wszystkim ze zmniejszeniem oporu obwodowego oraz oporu naczyniowego przepływu krwi przez nerki. Co istotne, efekt ten osiągany jest przy niewielkim wpływie lub braku wpływu na takie parametry jak częstość rytmu serca, wskaźnik sercowy, przepływ krwi przez nerki, wskaźnik przesączania kłębuszkowego oraz frakcja przesączania.³

Terapia skojarzona i efektywność w różnych grupach pacjentów

Efektywność terapeutyczna chinaprylu może być dodatkowo wzmocniona poprzez jednoczesne stosowanie leków moczopędnych z grupy tiazydów i/lub leków beta-adrenolitycznych. Taka terapia skojarzona wywołuje efekt synergistyczny, prowadząc do silniejszego obniżenia ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii każdym z tych leków.⁴

Analizując efektywność leczenia w różnych grupach wiekowych, warto zauważyć, że przy stosowaniu tych samych dawek dobowych efekt terapeutyczny jest porównywalny zarówno u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), jak i u młodszych dorosłych. Co szczególnie istotne, nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów geriatrycznych.⁵

Zastosowanie w niewydolności serca i chorobie niedokrwiennej serca

Chinapryl wykazuje korzystne efekty hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca, powodując zmniejszenie:

• oporu obwodowego
• średniego ciśnienia tętniczego
• skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego
• ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej

Jednocześnie lek prowadzi do zwiększenia rzutu minutowego, co jest szczególnie istotne w terapii niewydolności serca.⁶

W badaniu klinicznym obejmującym 149 pacjentów po planowych operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, stosowanie chinaprylu w dawce 40 mg na dobę pozwoliło znacząco zmniejszyć częstość występowania epizodów niedokrwiennych w porównaniu z placebo w obserwacji trwającej rok.⁷

Dodatkowo, udowodniono, że u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, nawet bez współistniejącego nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, chinapryl poprawia czynność śródbłonka, co oceniano zarówno w tętnicach wieńcowych, jak i ramiennych.⁸

Mechanizm poprawy funkcji śródbłonka pod wpływem chinaprylu polega na zwiększaniu dostępności tlenku azotu. Jest to istotne odkrycie, gdyż dysfunkcja śródbłonka jest uważana za ważny czynnik w patomechanizmie choroby wieńcowej.⁹

Mechanizm działania chinaprylu

Chinapryl po podaniu doustnym podlega szybkiej hydrolizie do chinaprylatu (kwasu chinaprylu), będącego jego głównym metabolitem. Zarówno badania na ludziach, jak i na zwierzętach wykazały, że chinaprylat działa jako silny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).¹⁰

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest peptydylową dipeptydazą, która katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II. Angiotensyna II ma silne właściwości obkurczające naczynia i odgrywa kluczową rolę w kontroli napięcia naczyniowego poprzez różne mechanizmy, w tym poprzez stymulację wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.¹¹

Sposób działania chinaprylu polega na hamowaniu aktywności zarówno krążącego, jak i tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę, co prowadzi do:

1. Zmniejszenia aktywności naczyniokurczącej
2. Zmniejszenia wydzielania aldosteronu

Dodatkowo, zahamowanie ujemnego wpływu zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA).¹²

Skuteczność w różnych grupach pacjentów a renina

Interesującą cechą chinaprylu jest fakt, że mimo iż jego podstawowy mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest związany z układem renina-angiotensyna-aldosteron, wykazuje on skuteczność także u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Monoterapia chinaprylem jest efektywna w leczeniu nadciśnienia u pacjentów wszystkich ras, jednak warto odnotować, że efekt ten był nieco mniejszy u pacjentów rasy czarnej (przeważnie pacjenci z niskim stężeniem reniny) w porównaniu do pacjentów innych ras.¹³

Dodatkowym aspektem mechanizmu działania chinaprylu jest jego wpływ na układ kininowy. Konwertaza angiotensyny (ACE) jest identyczna z kinazą typu II, czyli enzymem rozkładającym bradykininę – silny peptyd rozszerzający naczynia. Mimo to, dokładna rola zwiększonej aktywności bradykininy w terapeutycznym działaniu chinaprylu pozostaje niejasna.¹⁴

Hamowanie tkankowego ACE a efekt hipotensyjny

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe chinaprylu trwa dłużej niż jego wpływ hamujący na krążący ACE. Co szczególnie istotne, stopień hamowania tkankowego ACE ściśle korelował z czasem obniżenia ciśnienia krwi, co sugeruje znaczenie tego mechanizmu w utrzymaniu efektu hipotensyjnego.¹⁵

Wpływ na metabolizm glukozy

Interesującym aspektem działania inhibitorów ACE, w tym również chinaprylu, jest ich pozytywny wpływ na gospodarkę węglowodanową. Badania wykazały, że leki z tej grupy mogą zwiększać wrażliwość tkanek na insulinę, co może mieć dodatkowe znaczenie terapeutyczne, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami metabolizmu glukozy.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Ocena efektywności chinaprylu w populacji pediatrycznej została przeprowadzona w ramach randomizowanego badania klinicznego trwającego 8 tygodni (składającego się z 2-tygodniowej fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i 6-tygodniowego okresu wydłużenia). W badaniu uczestniczyło 112 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym, stosujących chinapryl w docelowych dawkach 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg.¹⁷

W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po 2 tygodniach terapii. Jednakże, w odniesieniu do ciśnienia skurczowego (drugorzędowy cel skuteczności) zaobserwowano w 2. tygodniu statystycznie znamienną, liniową zależność od dawki we wszystkich schematach leczenia. Wykazano również istotną statystycznie różnicę między grupą otrzymującą chinapryl w dawce 20 mg raz na dobę a grupą placebo.¹⁸

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ chinaprylu na rozwój dzieci i młodzieży, w tym na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój organizmu.¹⁹

Istotne badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej z udziałem inhibitorów ACE

W kontekście bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE w terapiach skojarzonych, istotne informacje dostarczyły dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne:

1. Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.²⁰

2. Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych wpływów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie w porównaniu z monoterapią.²²

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych w obrębie tych grup leków, przedstawione wyniki mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE – bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z aliskirenem

Dodatkowo, warto przytoczyć wyniki badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zaobserwowano zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo. Ponadto, w grupie stosującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁵