Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny – charakterystyka ogólna

Pregabalina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, zaklasyfikowana jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX16. Substancja ta jest analogiem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym. Swoją aktywność farmakologiczną pregabalina wykazuje poprzez specyficzny mechanizm działania, odmienny od innych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta prowadzi do modyfikacji przepływu jonów wapnia, co przekłada się na efekty terapeutyczne obserwowane w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w różnych postaciach bólu neuropatycznego. W szczególności, lek wykazał działanie terapeutyczne w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz w bólu neuropatycznym związanym z urazem rdzenia kręgowego. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań skuteczności na innych modelach bólu neuropatycznego.³

Badania kliniczne w bólu neuropatycznym

Pregabalina została poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania: do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (2xd) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (3xd). Analiza wyników wykazała zbliżone profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów dawkowania.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni zaobserwowano, że efekt przeciwbólowy pojawiał się już w pierwszym tygodniu terapii zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego. Co istotne, efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres badania, świadcząc o stabilnym działaniu przeciwbólowym pregabaliny.⁵

Skuteczność w obwodowym bólu neuropatycznym

Kontrolowane badania kliniczne w obwodowym bólu neuropatycznym dostarczyły istotnych danych statystycznych dotyczących skuteczności pregabaliny. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę w wynikach skali bólu o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie placebo taki efekt wystąpił jedynie u 18% pacjentów. Analiza podgrup wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności, poprawę obserwowano u 33% leczonych pregabaliną wobec 18% przyjmujących placebo. Natomiast wśród pacjentów z sennością jako działaniem niepożądanym, poprawę zaobserwowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 16% pacjentów otrzymujących placebo.⁶

Skuteczność w ośrodkowym bólu neuropatycznym

W kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność pregabaliny w ośrodkowym bólu neuropatycznym wykazano, że poprawę punktacji nasilenia bólu o co najmniej 50% uzyskało 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te potwierdzają skuteczność pregabaliny również w tej trudnej do leczenia postaci bólu neuropatycznego.⁷

Skuteczność kliniczna w padaczce

Terapia skojarzona u dorosłych

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w trzech kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Stosowano dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (2xd) lub trzy razy na dobę (3xd). Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, obydwa schematy dawkowania wykazały zbliżone profile bezpieczeństwa i skuteczności.⁸

Istotnym odkryciem było szybkie działanie przeciwpadaczkowe pregabaliny. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia, co wskazuje na szybki początek działania terapeutycznego.⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u pacjentów pediatrycznych poniżej 12 roku życia oraz u młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak szereg badań oceniających działanie pregabaliny w populacji pediatrycznej.¹⁰

W badaniu farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami częściowymi, zaobserwowano profil działań niepożądanych podobny do występującego u dorosłych.¹¹

Przeprowadzono następujące badania kliniczne z udziałem populacji pediatrycznej:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 175 pacjentów w wieku od jednego miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa roczne otwarte badania bezpieczeństwa z udziałem 54 i 431 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały, że działania niepożądane, takie jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, występowały u dzieci częściej niż w badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką.¹²

Badania pediatryczne – wpływ dawkowania

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat, oceniono skuteczność pregabaliny w trzech grupach:

1. Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
2. Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
3. Grupa placebo

Analiza wyników wykazała, że odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowej wyniósł:

• 40,6% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs. placebo)
• 29,1% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs. placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od dawki, z istotnie statystyczną skutecznością przy wyższych dawkach pregabaliny.¹³

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u młodszych pacjentów pediatrycznych (wiek od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujący podział na grupy:

1. Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
2. Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
3. Grupa placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła:

• W grupie 7 mg/kg mc./dobę: 4,7 (przed) i 3,8 (po)
• W grupie 14 mg/kg mc./dobę: 5,4 (przed) i 1,4 (po)
• W grupie placebo: 2,9 (przed) i 2,3 (po)

Analiza wykazała, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało (p = 0,0223) przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo. Natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę pregabaliny (7 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z placebo.¹⁴

Monoterapia w padaczce

Skuteczność pregabaliny w monoterapii padaczki oceniano w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem schematu dawkowania dwa razy na dobę (2xd). Badanie miało na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) pregabaliny w porównaniu do lamotryginy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Nie wykazano jednak równoważności pregabaliny względem lamotryginy w tym zakresie. Niemniej jednak, oba leki charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane.¹⁵

Skuteczność kliniczna w uogólnionych zaburzeniach lękowych (GAD)

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Wyniki tych badań dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność pregabaliny w leczeniu GAD.¹⁶

Podobnie jak w innych wskazaniach, również w GAD zaobserwowano szybki początek działania terapeutycznego pregabaliny. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, u 52% pacjentów leczonych pregabaliną zaobserwowano poprawę o co najmniej 50% w całkowitej punktacji w skali HAM-A (od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego). W grupie otrzymującej placebo taki efekt wystąpił u 38% pacjentów. Różnica ta potwierdza istotną klinicznie skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania – wpływ na narząd wzroku

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną zaobserwowano występowanie niewyraźnego widzenia u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Istotne jest jednak to, że objaw ten w większości przypadków ustępował w miarę kontynuacji leczenia, co wskazuje na jego przejściowy charakter.¹⁹

W celu dokładnej oceny bezpieczeństwa pregabaliny dla narządu wzroku, przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów uczestniczących w kontrolowanych badaniach klinicznych. Badania te obejmowały:

• Ocenę ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe dane wskazują na niewielkie różnice w parametrach oceny narządu wzroku między grupą leczoną pregabaliną a grupą placebo, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa pregabaliny w odniesieniu do narządu wzroku.²⁰