Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pregabalin Stada 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina poddana została szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań farmakologicznych, toksykologicznych, teratogennych, reprodukcyjnych oraz karcynogennych, które stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa pregabaliny przed wprowadzeniem jej do lecznictwa.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na modelach zwierzęcych, pregabalina wykazywała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa farmakologicznego wskazuje na akceptowalny margines bezpieczeństwa stosowania tego leku w praktyce klinicznej.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych u szczurów i małp, zaobserwowano specyficzny wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Objawiał się on zmianami w aktywności zwierząt – zarówno jej zmniejszeniem, jak i nadmiernym pobudzeniem, a także ataksją. Efekty te były zależne od stosowanej dawki i ekspozycji na lek.³

Wpływ na siatkówkę

Istotnym znaleziskiem w badaniach długoterminowych było częstsze występowanie zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Zjawisko to obserwowano po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Należy podkreślić, że efekt ten występował przy ekspozycjach znacznie przewyższających terapeutyczne stężenia leku u ludzi.⁴

Badania teratogenne

Przeprowadzone badania teratogenności na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki) nie wykazały potencjału teratogennego pregabaliny. Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. Jednakże obserwowano toksyczność względem płodów u szczurów i królików, ale jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od stosowanych terapeutycznie u ludzi.⁵

Toksyczność prenatalna i pourodzeniowa

W badaniach nad toksycznością prenatalną i pourodzeniową wykazano, że pregabalina może wywoływać zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów. Efekt ten obserwowano jednak tylko po ekspozycji ponad dwukrotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Wskazuje to na istnienie marginesu bezpieczeństwa, ale jednocześnie sugeruje konieczność ostrożnego stosowania leku w okresie ciąży u ludzi.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność

Badania wpływu pregabaliny na płodność wykazały, że niekorzystne działanie na płodność samców i samic szczurów występowało wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną. Co istotne, niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i ujawniał się wyłącznie:⁷

• po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą, lub
• był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

Na podstawie tych obserwacji, opisane działania uznano za pozbawione znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania pregabaliny u ludzi.⁸

Badania genotoksyczności

Pregabalina została poddana serii testów genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje potencjału genotoksycznego. Jest to bardzo istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁹

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. Wyniki tych badań dostarczają następujących informacji:¹⁰

• Szczury: Nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹
• Myszy: Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy po ekspozycji na pregabalinę ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, nie stwierdzono zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi, zarówno na podstawie danych klinicznych uzyskanych podczas obserwacji krótkoterminowej, jak i ograniczonych danych z obserwacji długoterminowej.¹³

Na podstawie całokształtu danych z badań karcynogenności nie ma dowodów, które wskazywałyby na istnienie ryzyka karcynogennego pregabaliny u ludzi.¹⁴

Badania toksyczności u młodych zwierząt

Przeprowadzono również porównawcze badania toksyczności pregabaliny u młodych i dorosłych szczurów. Rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami wiekowymi, jednak stwierdzono, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁵

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:¹⁶

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm
• Zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa wzrostu masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów, 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi, obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Warto jednak zaznaczyć, że efekt ten miał charakter przejściowy – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już zauważalny.¹⁷